一种马罗匹坦游离碱的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种马罗匹坦游离碱的晶型及其制备方法,所述晶型的X射线粉末衍射图的特征峰以2θ（±0.2°2θ）表示,位于6.25°、8.27°、16.54°、16.62°为特征峰。

The crystal form and preparation method of a free base of maropitam

【技术实现步骤摘要】
一种马罗匹坦游离碱的晶型及其制备方法
本专利技术涉及马罗匹坦游离碱的晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
技术介绍
柠檬酸马罗匹坦(MaropitantCitrate)是1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统。柠檬酸马罗匹坦属于替代性的喹宁药物的一种，由于疗效显著，2007年FDA批准该药用于预防及治疗犬的急性呕吐，后续同样被批准用于猫的处方外用药。柠檬酸马罗匹坦有两种剂型,注射用的柠檬酸马罗匹坦应用于预防及治疗犬的急性呕吐；片剂柠檬酸马罗匹坦用于预防犬的急性及由于晕动症引起的呕吐；两者均可作为猫的处方外用药。中国农业部2016年5月批准了柠檬酸马罗匹坦的进口注册,同样用于预防及治疗犬的急性呕吐。马罗匹坦游离碱的作用机制和柠檬酸马罗匹坦一致，是1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂，亦可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统。马罗匹坦游离碱的化学名为：(2S,3S)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺，分子式为C32H40N2O，分子量为468.67，其结构式(I)如下所示：迄今为止，尚未有文献提及马罗匹坦游离碱的晶型及制备方法，更未提及有关晶型的光谱特性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种马罗匹坦游离碱的晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。本专利技术公开了一种马罗匹坦游离碱的晶型，所述的晶型X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于6.25°、8.27°、16.54°、16.62°；优选地，特征峰位于6.25°、8.27°、12.56°、16.29°、16.54°、16.62°、17.48°、19.15°、20.63°、21.78°、22.71°；更优选地，所述马罗匹坦游离碱的晶型X射线粉末衍射图的特征峰如图1所示。该晶型有如下典型的IR特征峰：1245、1076、1032、825、802和698cm-1如图2所示。该晶型DSC数据表明在峰值133℃显示吸热如图3所示。本专利技术的又一目的在于，提供一种制备上述的晶型的方法，包括将马罗匹坦游离碱溶解，然后将反应液加热回流，在室温下析晶。优选地，马罗匹坦游离碱溶解在有机溶剂中，更优选的是，所述溶剂是乙醇。本专利技术的另一目的还在于，提供一种含有治疗有效量的马罗匹坦游离碱晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术的另一目的还在于，提供一种含有治疗有效量的马罗匹坦游离碱晶型或所述药物组合物在制备犬、猫止吐药物中的用途。本专利技术所提供的晶型结构稳定性好，其物化性质更适合药品制剂需求，且专利技术的晶型制备方法所获得的产物纯度和产率均适合工业化生产。附图说明图1是马罗匹坦游离碱晶型的X射线衍射图谱；图2是马罗匹坦游离碱晶型的红外图谱；图3是马罗匹坦游离碱晶型的DSC图谱。具体实施方式将(2-二苯甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-苄基胺(25g)溶于异丙醇(250ml)，水(25ml)和醋酸(5.9g)的混合溶液，75℃保温通入氢气反应12h，降温后加入5-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛，75℃保温反应2～3h后，降温至40℃左右，加入钯碳，氢化12h，过滤，蒸干溶剂，加入5N的盐酸，并加入甲苯洗涤水层，加入30％氢氧化钠溶液调节pH至12后，加入甲苯萃取产品，浓缩至干得到马罗匹坦游离碱的粗品。再加入100g乙醇中，加热至回流搅拌，待固体完全溶解后，冷却至室温搅拌析晶，得到类白色固体18克。结合图1、图2和图3可以发现本专利技术的晶型是马罗匹坦游离碱的新晶型。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)所示马罗匹坦游离碱的晶型结构，/n

【技术特征摘要】
1.式(1)所示马罗匹坦游离碱的晶型结构，





2.如权利要求1所述的晶型结构，其特征在于，所述的晶型X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于6.25°、8.27°、16.54°、16.62°。


3.如权利要求2所述的晶型结构，其特征在于，所述的晶型X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于6.25°、8.27°、12.56°、16.29°、16.54°、16.62°、17.48°、19.15°、20.63°、21.78°、22.71°。


4.如权利要求3所述的晶型结构，其特征在于，所述的晶型X射线粉末衍射图的特征峰如图1所示。


5.如权利要求4所述的晶型结构，其特征在于，所述的IR图的特征峰IR特征峰：1245、1076、1032、825、802和698cm-1。


6.如权利要求5所述的晶型...

【专利技术属性】
技术研发人员：李益，左智伟，邱小龙，张敏敏，张义森，刘文博，吴伟，许志伟，左昂禾，储玲玲，王平，胡林，邹平，
申请(专利权)人：海门慧聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32