一种新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，所述噻唑芳腙类衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；在结构通式Ⅰ中，R代表芳烃、杂环或同时具有芳烃和杂环的取代基；R

【技术实现步骤摘要】
一种新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及新型杂环芳腙类衍生物、用于防治肿瘤的新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是人致死率极高的疾病，很多种类的癌症都无法实现治愈，因此，抗肿瘤药物一直是药物、化学、光学或跨学科
的研究重点和热点。目前，具有抗癌活性的药物或潜在药物很多，临床上所使用的抗癌药物，大多是干扰或阻断细胞的增殖过程，一般称为细胞毒药物，根据其作用原理化疗药物大致分为如下4类。(1)抑制DNA合成：通过阻碍脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原而干扰DNA的合成，大部分的抗代谢类药物如MTX、6桵P、6-TG、5-FU，HU、Ara-C等居于此类。(2)直接破坏DNA结构成与DNA结合：此类药物大多为烷化剂和抗癌抗生素。如HN2、CTX、TSPA、CLB、BUS等烷化剂，通过烷化作用与DNA交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能、BLM、MMC、ADM、DNR、ACD等抗癌抗生素和PDD、亚硝脲类药物亦有类似烷化剂的作用，可使DNA链断裂，直接破坏DNA。PCB可使DNA链解聚。(3)抑制蛋白质的合成：如门冬酰胺酶，能分解门酰驶酶，肿瘤细胞与正常的细胞不同，本身不能合成门冬相互理解胺，必须从细胞外摄取，门冬酰胺酶能造成外源性门冬酰胺缺乏，从而抑制了蛋白质的合成。(4)抑制有丝分裂：如VCR、VLB、VDS、NVB、VPl6、VM26等植物类抗癌药与细胞的微管蛋白结合，促进微管解聚使其不能形成纺锤体，抑制细胞分裂。紫杉醇为新型的有丝分裂抑制剂，促进微管装配抑制微管解聚，是目前唯一促进微管聚合新型的抗癌药。目前，关于利用肿瘤铁蛋白降解起到抗肿瘤作用且毒副作用小的药物很少见。而本申请且具有降解肿瘤铁蛋白的作用和较佳的抗癌活性。且本申请人通过将设计多靶结构的新型化合物并通过化学原理用于未来肿瘤细胞药物的开发中，意义重大。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的缺陷提供了一种新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，本专利技术旨在寻找一类结构新颖、抗肿瘤活性强的新型药物。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现：本专利技术的一个专利技术点为提供一种新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，所述噻唑芳腙类衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；在上述结构通式Ⅰ中，R代表芳烃、杂环或同时具有芳烃和杂环的取代基；R1为杂环；上述杂环均指杂环本身或连接有取代基的杂环。进一步地，结构通式Ⅰ为其中，R2、R3各自独立的为芳烃或杂环；R’代表芳烃或杂环；X为O、S、N中的一种；Z为O、S、N中的一种。进一步地，R2和R3中至少一个为杂环；R’为芳烃。X代表S；Z代表N进一步地，R2和R3中至少一个为吡啶环，该吡啶环包括吡啶环本身以及带有取代基的吡啶环。进一步地，结构通式Ⅰ为R4和R5中至少一个为N，且优选N的邻位与叔碳连接，效果更好，且若仅有一个为N，则另一个为C；即其组合可为：R4为氧、R5为氮，R4为氮、R5为氧，或者R4和R5均为氮；R6、R7和R8各自独立的为H、卤原子、硝基、氨基、酰胺、羟基、醚、羧基、酮、饱和烃或不饱和烃等。进一步地，R8为H、卤原子、甲基、甲氧基或硝基。进一步地，若R4为O时，则R6为H、卤原子、硝基或醚，更优选为H或卤原子；若R5为O时，则R7为H、卤原子、硝基或醚，更优选为H或卤原子；即，若R2或R3为苯环时，苯环上的取代基为H、卤原子、硝基或醚，优选为H或卤原子。本专利技术的另一个专利技术点为提供一种新型杂环芳腙类衍生物的制备方法，上述的杂环芳腙类衍生物的制备流程如下所示：Step1：化合物1与化合物2反应生成化合物3；Step2：化合物3与化合物4反应生成终产物杂环芳腙类衍生物；其中化合物4中的R”为芳烃或杂环。对于此处的R2、R3同以上所有自然段中所限定的取代基，故这里不再重复限定。所述化合物4为R8同以上自然段中所限定的取代基，故这里不再重复限定。在以上Step1中，化合物1和化合物2溶解在有机溶剂中，然后在含有化合物1和化合物2的有机溶剂中加入催化剂，反应生成化合物3；所述有机溶剂优选为乙醇或无水乙醇；所述催化剂优选为冰醋酸；此步骤中的温度优选为40-100℃，更优选为60-80℃；在以上Step2中，化合物3与化合物4在溶剂中进行反应生产终产物，此处的溶剂优选为乙醇；此步骤中的温度优选为常温，常温通常指10-30℃。本专利技术的又一个专利技术点为提供一种用于制备肿瘤的新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，所述杂环芳腙类衍生物为以上任一自然段中所述的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。本专利技术的最后一个专利技术点为提供一种以上任一自然段中所述的新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐在作为制备治疗肿瘤药物的应用。本专利技术提供了一种新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，其主要具有的有益效果为：本专利技术将杂环与芳腙结合形成了一种新型的化合物，其具优异的抗癌活性，且毒副作用小，其合成简单、方便，具有较好的应用于工业生产中。具体地，该化合物通过在腙的一侧加入噻唑等杂环、另一侧的碳原子上引入至少一个吡啶基团，这几个部分均为不同领域中的药物活性基团，本专利技术人极有新意的选择了这几个基团并将其通过特定的连接关系连接成为一个整体，形成了一种新的药物。这三者相互作用使得该化合物通过体内代谢或免疫的途径能够靶向癌细胞，与癌细胞进行较好的作用实现将癌细胞杀灭的作用。腙的碳原子上的另一个基团优选为吡啶环或芳环，可增加与癌细胞靶向作用的成功率，从而增加抗癌活性或效率；噻吩环的使用不仅能够增加抗癌活性，而且其与该化合物的其它几个重要基团配合也具有一定的降低毒性等作用，噻吩环上加入芳环有助于抑制癌细胞的生长，从而增加控制癌细胞生长的作用；吡啶环的邻位与腙连接，有助于将整体活性提升，毒性降低。更重要的是，通过研究发现，本申请的化合物还能显著激活溶酶体功能，有利于铁蛋白自噬的发生与进行；同时能够显著诱导活性氧的产生，并能被ROS的清除剂清除，该化合物该能显著降解肿瘤铁蛋白的表达，即可引起铁蛋白自噬的发生进而引起芬顿反应的发生，从而起到抗肿瘤作用，且通过该途径的本申请化合物来治疗肿瘤的毒副作用小。本申请的制备方法新颖、简单，仅通过两步便能得到目标化合物，在这工业应用中具有极大的优势，因为，步数越多整体产率越低、原料和中间体用量越多、成本越大、时间越长、不确定性越大，故本申请的成本低、时间短，应用佳。总之，本申请化合物中的各个取代基基团均对降解肿瘤铁蛋白有着辅助增强的作用，本申请通过一种特别的机理实现了抗肿瘤的作用，毒副作用小，且本申请首次设计了多靶结构的新型化合物并通过化学拼合原理用于未来肿瘤细胞药物的开发中对该类药物的研究意义重大。附图说明图1a为本专利技术实施例所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述噻唑芳腙类衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；/n

【技术特征摘要】
1.一种新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述噻唑芳腙类衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；



在上述结构通式Ⅰ中，
R代表芳烃、杂环或同时具有芳烃和杂环的取代基；
R1为杂环。


2.根据权利要求1所述的新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构通式Ⅰ为其中，R2、R3各自独立的为芳烃或杂环；R’代表芳烃或杂环；X为O、S、N中的一种；Z为O、S、N中的一种。


3.根据权利要求2所述的新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2和R3中至少一个为杂环；R’为芳烃；X代表S；Z代表N。


4.根据权利要求3所述的新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2和R3中至少一个为吡啶环。


5.根据权利要求4所述的新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构通式Ⅰ为R4和R5中至少一个为N，且若仅有一个为N，则另一个为C；R6、R7和R8各自独立的为H、卤原子、硝基、氨基、酰胺、羟基、醚、羧基、酮、饱和烃或不饱和烃。


6.根据权利要求5所述的新型杂环芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R8为H、卤原子、甲基、甲氧基或硝基；
若R4为O时...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫超，黄腾飞，徐天琦，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32