具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，针对现有技术的药物靶向治疗精度不足、取代基基团活性不够及与作用部位结合能力差的问题，公开了具有CDC25B抑制活性的化合物BIA‑01、BIA‑02的制备方法及应用，包括以下步骤：i、1a‑（E）‑N‑（3‑溴苯基）‑2‑（肟基）乙酰胺的合成；ii、2a‑6‑溴吲哚啉‑2,3‑二酮的合成；iii、3a、3b‑N‑氯乙酰基苯胺衍生物的合成；iiii、BIA‑01、BIA‑02‑6‑溴‑2,3‑二氧代吲哚啉‑1‑N‑取代苯基乙酰胺的合成。本发明专利技术制备得抗肿瘤活性强，副作用低的化合物BIA‑01、BIA‑02，该合成物对肿瘤有较强的抑制作用。

Preparation and application of bia-01 and bia-02 with CDC25B inhibitory activity

【技术实现步骤摘要】
具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法及应用
本专利技术涉及药物合成领域，尤其是涉及具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法及应用。
技术介绍
据世界卫生组织(WTO)统计癌症是引起人类死亡的主要疾病之一，预测到2030年因癌症死亡人数将达1300万人。由于癌细胞具有无限增殖、接触抑制现象丧失、癌细胞间粘着性减弱、易于被凝集素凝集及粘壁性下降等特点，导致癌细胞很难得到有效控制。目前，人们对抗癌药物的研究已经进入分子水平。近年来的研究表明，细胞分裂周期25磷酸酶B(CDC25B)与蛋白酪氨酸激酶(PTK)存在着一定的关系，成为了抗肿瘤药物研发的新靶点。有研究表明二酮二氢吲哚及其衍生物具有多种生物活性，是一种药物合成活性中间体，二酮二氢吲哚衍生物对肿瘤有一定的抑制作用。专利号CN201210209023.4，专利名称为“2-取代-5-苯基呋喃类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途”，提供了下述通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备B-Raf激酶抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为高效的B-Raf激酶抑制剂可用于治疗肿瘤疾病。其不足之处在于，上述专利技术物靶向治疗精度不足，取代基基团活性不够，与作用部位结合能力差，合成路线较长，成本较高，且合成过程中反应控制要求高，副反应较多。
技术实现思路
本专利技术是为了克服现有技术的药物靶向治疗精度不足、取代基基团活性不够及与作用部位结合能力差的问题，提供具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法及应用，制备得到抗肿瘤活性强，副作用低的化合物BIA-01、BIA-02，该合成物是一种药物合成活性中间体，对肿瘤有较强的抑制作用；并且具有优异的多种生物活性，其中分子式中包含的酰胺基团是一种优势基团，可以较好地与生物大分子中的治疗部位发生良好的相互作用。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，包括以下步骤：i、1a-(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺的合成；ii、2a-6-溴吲哚啉-2,3-二酮的合成；iii、3a、3b-N-氯乙酰基苯胺衍生物的合成；iiii、BIA-01、BIA-02-6-溴-2,3-二氧代吲哚啉-1-N-取代苯基乙酰胺的合成；具体合成路径如下：作为优选，所述步骤i中，以间溴苯胺按5mmol计，各原料投料比如下：间溴苯胺，5mmol；无水Na2SO4，29.5-30.5mmol；水，15-20mL；水合氯醛，5.8-6.2mmol；浓盐酸和氨水的混合溶液；盐酸羟氨和蒸馏水配制成的溶液；步骤i具体过程为：称取29.5-30.5mmol的无水Na2SO4置于容器中，加入15-20mL水，磁力搅拌，缓慢升温至50～55℃，搅拌至Na2SO4完全溶解后冷却至室温，依次缓慢加入5.8-6.2mmol的水合氯醛、5mmol间溴苯胺、浓盐酸和氨水的混合溶液、盐酸羟氨和蒸馏水配制成的溶液，搅拌下升温至60-70℃反应1.5-2h，在加热反应过程中有米黄色沉淀生成，待反应完成后冷却，抽滤，经过红外干燥后，得到(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺。作为优选，所述浓盐酸和氨水的混合溶液中浓盐酸和氨水的体积比为0.28-0.3:2.4-2.6。作为优选，所述溶液由15.8-16.2mmol的盐酸羟氨溶于5-5.4mL蒸馏水配制而成。间溴苯胺与水合氯醛发生亲核加成反应，然后得到中间体再与盐酸羟氨发生亲核加成消除反应得到(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺。作为优选，所述步骤ii中，以(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺按4mmol计，各原料投料比如下：浓硫酸，15-16mL；(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺，4mmol；碎冰；水；步骤ii具体过程为：量取15-16mL浓硫酸置于容器中，45-50℃保温；升温至60～70℃，缓慢加入4mmol(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺，加毕，升温至80-85℃，反应10～15min，冷却至室温，将反应液缓缓倒入反应液体积9-11倍的碎冰中，搅拌均匀，静置约30-40min，抽滤得到滤饼，滤饼用水洗涤干净，干燥，得到6-溴吲哚啉-2,3-二酮。作为优选，所述步骤iii中，以取代的苯胺按10.7mmol计，各原料投料比如下：冰醋酸和饱和醋酸钠溶液的混合溶液，48-52mL；氯乙酰氯，4.2-4.6mmol；冰水；乙醇；步骤iii具体过程为：量取10.7mmol取代的苯胺溶解于24-26mL冰醋酸和饱和24-26mL醋酸钠溶液的混合溶液中，置于冰浴中冷却，然后缓慢地逐滴加入4.2-4.6mmol氯乙酰氯，冰浴下反应25-35min，反应完成后，抽滤得到滤饼，用冰水洗净滤饼，烘干后得粗产物，粗产物用乙醇重结晶，得到不同取代的N-氯乙酰基苯胺。取代的苯胺作为亲核试剂在醋酸钠作用下与氯乙酰氯发生亲核加成——消除反应得到N-氯乙酰基苯胺。作为优选，所述步骤iiii中，各原料投料比如下：6-溴吲哚啉-2,3-二酮；不同取代的N-氯乙酰基苯胺；DMF，18-22mL；无水K2CO3，3.5-3.7mmol；碘化钾，2.8-3.2mmol；蒸馏水；稀盐酸，0.8-1.2N；乙醇；步骤iiii具体过程为：在冰浴条件下，向6-溴吲哚啉-2,3-二酮中加入18-22mLDMF，搅拌溶解后，加入3.5-3.7mmol无水K2CO3，升温至室温后继续搅拌1-1.5h，然后加入10.7mmol取代的N-氯乙酰基苯胺和3.5-3.7mmol碘化钾，升温至75-80℃，完全反应后冷却至室温，加入约反应液体积6-7倍的蒸馏水稀释，滴加0.8-1.2N的稀盐酸调节溶液pH值至3-4，搅拌均匀，抽滤，冰水洗净，干燥后得粗产物，粗产品于乙醇中重结晶，即得成品。6-溴吲哚啉-2,3-二酮作为亲核试剂在K2CO3催化下与N-氯乙酰基苯胺发生亲核取代反应得到目标化合物。所述具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02在制备抑制肿瘤活性药物中的应用。作为优选，所述药物为注射药物。因此，本专利技术具有如下有益效果：(1)制备得到抗肿瘤活性强，副作用低的化合物BIA-01、BIA-02，该合成物是一种药物合成活性中间体，对肿瘤有较强的抑制作用；(2)具有优异的多种生物活性，其中分子式中包含的酰胺基团是一种优势基团，可以较好地与生物大分子中的治疗部位发生良好的相互作用(3)本专利技术以较为易得、价格较为低廉的间溴苯胺和取代的苯胺为原料为原料，经过简单高效的合成，得到化合物BIA-01、BIA-02，该药物的合成路线短，且成本较低，合成效率高；(4)该合成工艺的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，其特征是，包括以下步骤：/ni、1a-(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺的合成；/nii、2a-6-溴吲哚啉-2,3-二酮的合成；/niii、3a、3b-N-氯乙酰基苯胺衍生物的合成；/niiii、BIA-01、BIA-02-6-溴-2,3-二氧代吲哚啉-1-N-取代苯基乙酰胺的合成；/n具体合成路径如下：/n

【技术特征摘要】
1.具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
i、1a-(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺的合成；
ii、2a-6-溴吲哚啉-2,3-二酮的合成；
iii、3a、3b-N-氯乙酰基苯胺衍生物的合成；
iiii、BIA-01、BIA-02-6-溴-2,3-二氧代吲哚啉-1-N-取代苯基乙酰胺的合成；
具体合成路径如下：





2.根据权利要求1所述的具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，其特征是，所述步骤i中，以间溴苯胺按5mmol计，各原料投料比如下：间溴苯胺，5mmol；无水Na2SO4，29.5-30.5mmol；水，15-20mL；水合氯醛，5.8-6.2mmol；浓盐酸和氨水的混合溶液；盐酸羟氨和蒸馏水配制成的溶液；
步骤i具体过程为：
称取29.5-30.5mmol的无水Na2SO4置于容器中，加入15-20mL水，磁力搅拌，缓慢升温至50～55℃，搅拌至Na2SO4完全溶解后冷却至室温，依次缓慢加入5.8-6.2mmol的水合氯醛、5mmol间溴苯胺、浓盐酸和氨水的混合溶液、盐酸羟氨和蒸馏水配制成的溶液，搅拌下升温至60-70℃反应1.5-2h，在加热反应过程中有米黄色沉淀生成，待反应完成后冷却，抽滤，经过红外干燥后，得到(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺。


3.根据权利要求2所述的具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，其特征是，所述浓盐酸和氨水的混合溶液中浓盐酸和氨水的体积比为0.28-0.3:2.4-2.6。


4.根据权利要求2所述的具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，其特征是，所述溶液由15.8-16.2mmol的盐酸羟氨溶于5-5.4mL蒸馏水配制而成。


5.根据权利要求1所述的具有CDC25B抑制活性的化合物BIA-01、BIA-02的制备方法，其特征是，所述步骤ii中，以(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺按4mmol计，各原料投料比如下：浓硫酸，15-16mL；(E)-N-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酰胺，4mmol；碎冰；水；步骤ii具体过程...

【专利技术属性】
技术研发人员：关丽萍，张珊珊，何丽雅，彭鼎新，
申请(专利权)人：浙江海洋大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33