一种盐酸坦洛新缓释微粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸坦洛新缓释微粒，该缓释微粒以空白丸芯作为丸芯，依次在丸芯外喷包含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层；含药衣层由盐酸坦洛新和粘合剂的水溶液喷包所得；肠溶衣层由含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的肠溶包衣液通过喷包所得；缓释衣层由含水不溶性缓释材料、增塑剂和抗粘剂的缓释包衣液喷包所得。本发明专利技术的盐酸坦洛新缓释微粒中，不仅坦洛新的吸收或生物利用度不受食物效应及餐前、餐后胃肠道生理性变化的影响，而且可获得平稳的血药浓度曲线和长久的作用时间，降低心血管副作用的发生，极大地提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸坦洛新缓释微粒及其制备方法
本专利技术涉及一种盐酸坦洛新缓释微粒及其制备方法。
技术介绍
良性前列腺增生是一种老年男子常见泌尿科疾病，是指前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生。盐酸坦洛新是α1肾上腺素能受体拮抗剂，用于缓解良性前列腺增生症。盐酸坦洛新缓释微粒可获得平稳的血药浓度曲线和长久的作用时间、降低心血管副作用的发生，极大地提高患者服药的安全性、有效性和顺应性。同一种疾病使用同样的药物，有的人取得了良好的疗效，而有的人不仅疗效不明显，还产生了严重的不良反应，其原因除了个体的差异外，还可能与食物效应对药物吸收的影响有关。食物效应是指食物对药物吸收或生物利用度的影响，可能导致药效增强或减弱而引起不良反应或治疗失败的现象。过去对药物与辅料之间相互作用的研究较多，而忽视了食物对药物吸收的影响。随着生命科学的发展，食物效应逐渐得到了人们的重视，研究食物对口服药物吸收的影响是指导临床合理用药、优化药物剂型设计所探索的课题之一。对给定药物固体制剂的剂型选择策略取决于治疗目的、药物吸收环境和释药行为，需要仔细控制制剂处方中的变量以最大程度保证产品有效性和稳定性，并最大限度地减少胃肠道生理条件、食物效应或药物性质(性状、粒度、溶解性、pH-溶解性、pKa、吸湿性等)对释药行为的影响。微粒制剂是与剂型选择策略较好匹配的一个典型的剂型特别在缓控释制剂方面具有其他剂型所无法比拟的特点。CN1758903A公开了一种坦洛新肠缓释微粒，该制剂为口腔崩解的肠溶缓释微粒片，为了压片添加了过量的辅料，不利于患者服用。US2004096502A1、CN103585112A、CN102579359A公开了包括多颗粒的盐酸坦洛新缓释微粒，微粒由盐酸坦洛新、微晶纤维素和具有缓控释作用的辅料组成，使药物从颗粒的基质中逐渐释放，但并未涉及食物对药物吸收的影响。CN104873478A公开了一种用羟丙基-β-环糊精与盐酸坦洛新形成一种包合物，解决药物释放过程中药物突释现象，也未涉及食物对药物吸收的影响。
技术实现思路
任何治疗药物制剂在口服应用时，其药物的吸收或生物利用度会受到体内诸多因素的影响，其中，影响最主要的因素是食物效应及其相关的生理变化。与餐前服药相比，餐后服药除受药物制剂在胃肠道内的滞留时间变化影响外，还受胃肠道生理指数例如酸碱度、表面张力、缓冲容量、黏度范围、胆汁分泌量、渗透压等波动的影响。如果因食物引起的胃肠道生理指数波动对药物吸收的影响超过某一界限，就会对药物制剂表现出“食物效应”。食物效应可能表现在以下几个方面：(1)、特定的剂型会影响药物制剂的吸收或生物利用度，例如片剂或微粒的胃滞留时间明显要比混悬剂胃滞留时间长，且药物制剂在胃中滞留时间与随者患者进食量呈正比。(2)、胃内pH值会随进食物量增加而升高，而药物的溶解速率与胃内pH值呈现指数性相关性，从而影响药物制剂的吸收或生物利用度。(3)、药物的吸收程度还会因摄食食物的类型而变化，如某些蔬菜可造成某些药物的首过效应增强，使药物制剂的吸收降低。(4)、在食物消化时，因胆囊分泌胆汁的能力增强而使难溶药物的溶解性增加从而提高药物的吸收或生物利用度。(5)、其它，如pH依赖性溶解的药物会因进食而使药物的吸收或生物利用度发生变化等等。本专利技术的目的是针对食物对药物吸收或生物利用度影响的现象，提供一种尽可能不受食物效应及影响的盐酸坦洛新缓释微粒。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种盐酸坦洛新缓释微粒，该缓释微粒以空白丸芯作为丸芯，依次在丸芯外喷包含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层并经加热使衣膜老化，得盐酸坦洛新缓释微粒。所述的空白丸芯选自市售的纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或其他药剂学上允许的任意材料制备的丸芯，优选纤维素丸芯。空白丸芯仅仅作为药物的担体而使用，其材质对药物释放速率及食物效应影响较小。所述的空白丸芯的平均粒径为0.3mm～0.8mm，优选为0.5mm～0.6mm。一般情况下，微粒制剂的粒径应控制在0.25mm～1mm范围内并呈现正态分布。若粒径过大，则失去微粒制剂固有的优点；若粒径过小，不仅造成包衣操作困难，而且衣材消耗量过大、包衣时间过长及制造成本增加。若粒径范围过宽，当小粒径芯粒呈流化态时，大粒径芯粒不能充分流化易发生黏连、团聚，反之，大粒径芯粒呈流化态，而小粒径芯粒悬浮不易沉降而造成不完全流化状态使包衣微粒效率和质量受到影响；若粒径分布范围过窄，缓控释包衣膜厚度控制风险就越大、批间包衣微粒的溶出就越不稳定。所述的含药衣层由盐酸坦洛新和粘合剂的含药水溶液经喷包操作所得。所述的含药衣层重量以盐酸坦洛新计为空白丸芯重量的0.15％～0.2％。所述含药溶液中盐酸坦洛新、粘合剂和纯化水的重量比为1:8～10:330～335，优选为1:10:332～333。为了克服不同厂家或不同批次盐酸坦洛新性状差别可能会造成药物溶出速率差异、小剂量(0.2mg)盐酸坦洛新的分散均匀性以及盐酸坦洛新能粘附于空白丸芯上且继续进行下一步的操作，将盐酸坦洛新、具有黏性的聚合物为粘合剂(药物:聚合物≥1:8)制成其水溶液进行喷包操作，在不改变药物分子结构的同时，聚合物还能起到抑制药物晶型形成、保证药物高度分散、增加药物润湿性及消除药物性状间的差异等作用。所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或其他药剂学允许的具有黏性的聚合物中任意一种或多种，优选为化学性质稳定、黏性适中的羟丙甲基纤维素。所述的肠溶衣层由含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的混悬肠溶包衣液喷包所得。所喷包的肠溶衣层的重量(以肠溶材料中聚合物计)为空白丸芯重量的2％～3％。所述的肠溶材料为在pH值≥5.5的水性介质条件下溶解的、药剂学允许的任意一种或多种聚合物；优选为聚丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素醋酸酞酸酯类或其他药剂学允许的肠溶聚合物中的任意一种或多种的组合；进一步优选为L30D-55。所述的肠溶材料(以聚合物计)、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:0.1～0.2:0.5～1。所述的肠溶包衣液中肠溶材料(以聚合物计)的浓度为15％(w/w)。所述的缓释衣层由含有水不溶性缓释材料、增塑剂和抗粘剂的混悬缓释包衣液喷包所得。所述的缓释衣层(以缓释材料中聚合物计)的重量为空白丸芯重量的5％～6％。所述的缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类、纤维素醚类或聚醋酸乙烯酯类聚合物中的一种或多种，优选为聚甲基丙烯酸酯类聚合物，进一步优选为RS30D、RL30D的任意比例混合，更进一步优选为RS30D与RL30D按照重量比8:2～9:1的组合。所述的缓释材料(以聚合物计)、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:0.1～0.2:0.5～1。所述的缓释包衣液中缓释材料(以聚合物计)的浓度为15％(w/w)。所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，优选为柠檬酸三乙酯。所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅、磷酸钙、磷酸镁中的一种或多种，优选为滑石粉，进一步优选为平均粒径≤1200目本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于该缓释微粒以空白丸芯作为丸芯，依次在丸芯外喷包含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层；所述的含药衣层由盐酸坦洛新和粘合剂的含药水溶液喷包所得；所述的肠溶衣层由含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的肠溶衣层包衣液喷包所得；所述的缓释衣层由含有水不溶性缓释材料、增塑剂和抗粘剂的缓释衣层包衣液喷包所得。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于该缓释微粒以空白丸芯作为丸芯，依次在丸芯外喷包含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层；所述的含药衣层由盐酸坦洛新和粘合剂的含药水溶液喷包所得；所述的肠溶衣层由含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的肠溶衣层包衣液喷包所得；所述的缓释衣层由含有水不溶性缓释材料、增塑剂和抗粘剂的缓释衣层包衣液喷包所得。


2.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的空白丸芯选自纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或其他药剂学上允许的任意材料制成的丸芯，优选为纤维素丸芯；空白丸芯的平均粒径为0.3mm～0.8mm，优选为0.5mm～0.6mm。


3.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的含药溶液中盐酸坦洛新、粘合剂和纯化水的重量比为1:8～10:330～335；所述的含药衣层的重量以盐酸坦洛新计为空白丸芯重量的0.15％～0.2％。


4.根据权利要求1或3所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或其他药剂学允许的任意一种或多种具有黏性的药用聚合物，优选为羟丙甲纤维素。


5.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:0.1～0.2:0.5～1；肠溶衣层的重量为空白丸芯重量的2％～3％。


6.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的肠溶材料为在pH值≥5.5的水性介质条件下溶解的、药剂学允许的任意一种或多种聚合物；优选为聚丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素醋酸酞酸酯类或其他药剂学允许的肠溶聚合物中的任意一种或多种的组合；进一步优选为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，丁静，周建平，黄春玉，许润，田丽娟，谢俊，徐向阳，
申请(专利权)人：中国药科大学，金陵药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32