(3R,4S)-3-乙酰胺基-4-烯丙基-N-(叔丁基)吡咯烷-3-羧酰胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种使用手性羧酸进行选择性结晶来方便地分离外消旋的(3R,4S)‑3‑乙酰胺基‑4‑烯丙基‑N‑(叔丁基)吡咯烷‑3‑羧酰胺和(3S,4R)‑3‑乙酰胺基‑4‑烯丙基‑N‑(叔丁基)吡咯烷‑3‑羧酰胺的方法。

Preparation of (3R, 4S) - 3-acetylamino-4-allyl-n - (tert butyl) pyrrolidine-3-carboxylamide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(3R,4S)-3-乙酰胺基-4-烯丙基-N-(叔丁基)吡咯烷-3-羧酰胺的制备方法背景美国专利公开号2017/0121352中描述了高度官能化的基于吡咯烷的精氨酸酶抑制剂。例如，美国专利公开号2017/0121352描述了强效的精氨酸酶抑制剂的合成，例如(3R,4S)-1-(L-丙氨酰基)-3-氨基-4-(3-硼丙基)吡咯烷-3-羧酸。这些环受限的精氨酸酶抑制剂作为治疗各种疾病，例如癌症、哮喘、囊性纤维化、心肌再灌注损伤、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍和利什曼病的新疗法具有巨大潜力。在许多论文、综述文章和专利中描述了精氨酸酶在这些疾病中的作用，包括美国专利第9,200,011号(作为精氨酸酶抑制剂的环受限类似物)，TrendsPharmacol.Sci.2015,36(6):395-405(“精氨酸酶：具有新花样的旧酶(Arginase:anoldenzymewithnewtricks)”)和ClinicalandExperimentalImmunology2012,167:195-205(“免疫学临床综述系列；关注癌症：肿瘤-相关的巨噬细胞：炎性肿瘤微环境中无可争议的明星(Immunologyintheclinicreviewseries；focusoncancer:tumor-associatedmacrophages:undisputedstarsoftheinflammatorytumormicroenvironment)”)。尽管这些环受限的精氨酸酶抑制剂作为各种疾病的新治疗方法具有巨大潜力，但它们包含多个手性中心，从而使得其固有地复杂且难以在商业规模制备。制备此类化合物的改进方法将是有利的。概述在一些方面，本专利技术提供式I所示的胺化合物：其中各变量如本文所定义。在本公开的具体方面，所述胺化合物具有的对映体过量(ee)大于75％ee、大于80％ee、大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％％ee、大于98％ee或大于99％ee。在另一方面，本专利技术提供式I所示胺化合物和羧酸化合物(例如式A或式B所示)的盐：其中各变量如本文所定义。在某些此类实施方式中，本公开提供了此类胺化合物的晶体、此类胺化合物的盐的晶体以及包含此类晶体的组合物，尤其是这样的组合物和晶体，其中所述盐富含一种非对映异构体(即，所述胺化合物的共轭酸的一种对映异构体的存在超过其它对映体，并且所述羧酸化合物的共轭碱基本上作为单一对映体存在(例如，至少98％ee)。在一些方面，本公开提供了通过从溶液，例如包含胺化合物(或其共轭酸)及其对映异构体(例如在外消旋混合物中或小于98％ee的式I化合物中)和羧酸化合物或其共轭碱的基本上单一的对映体(例如至少98％ee)的溶液作分步结晶来制备盐的方法。在一些方面，本公开提供了制备用于拆分方法中的手性羧酸的方法和使用手性HPLC确定拆分产物的对映体过量的方法。本公开还提供了利用上述胺化合物制备式III所示精氨酸抑制剂的合成方法：其中变量G入本文定义，式I所示化合物是该方法中的中间体。在具体的实施方式中，式III所示化合物具有的ee为大于75％ee、大于80％ee、大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％％ee、大于98％ee或大于99％ee。附图简述图1显示了实施例1中制备的外消旋(顺)-3-乙酰胺基-4-烯丙基-N-(叔丁基)-吡咯烷-3-羧酰胺的手性HPLC分析结果。图2显示了实施例8的结晶产物的手性HPLC分析结果。图3显示了实施例9的结晶产物的手性HPLC分析结果。图4显示了实施例10的结晶产物的手性HPLC分析结果。图5显示了实施例11的结晶产物的手性HPLC分析结果。图6显示了实施例12的结晶产物的手性HPLC分析结果。图7显示了实施例13的结晶产物的手性HPLC分析结果。图8显示了实施例14的结晶产物的手性HPLC分析结果。图9显示了实施例15的结晶产物的手性HPLC分析结果。详述在一些方面，本公开提供式I所示胺化合物：其中：X是O、S或NRe；Ra是H、低级烷基或低级环烷基；Rb是–CH2CH＝CH2、–CH2CH2CH2Z1、–(CH2)nC(O)H或–(CH2)nCO2Z2；Rc和Rd独立为H、低级烷基、低级环烷基、甲硅烷基、酰基、酰氧基；或者Rc和Rd与和它们相连的N一起形成任选取代的3-到6-元杂芳基或杂环；Re是H或低级烷基，例如甲基；n是1或2；Z1是卤素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或任选被一个或多个卤素原子取代的烷基磺酸酯基；和Z2是H、低级烷基或低级环烷基。在一些实施方式中，所述的式I所示胺化合物具有的对映体过量为大于70％ee、80％ee、90％ee、95％ee、96％ee、97％ee、98％ee、99％ee或99.5％ee。在其它实施方式中，所述的胺化合物具有的对映体过量为至少90％ee、至少95％ee或者甚至98％、99％、99.5％或更高的ee。在具体的实施方式中，式I所示化合物的对映体过量可以任何上述两个实施方式为端点，例如ee范围在70％到90％、80％到90％、90％到95％、80％到99.5％、90％到99.5％、95％到99.5％，等等。在一些实施方式中，Ra是H、C1-4烷基或C3-4环烷基。在一些实施方式中，Ra是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基。在一些实施方式中，Ra是叔丁基。在一些实施方式中，Rb是烯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、3-丙烷甲磺酸酯基、3-丙烷三氟甲磺酸酯基、3-丙烷苯磺酸酯基、3-丙烷对-甲苯磺酸酯基、乙醛基、3-丙醛基、乙酸基、3-丙酸基、乙酸甲酯基、3-丙酸甲酯基、乙酸乙酯基或3-丙酸乙酯基。在一些具体的实施方案中，Rb是烯丙基。在一些实施方式中，Rc是H、C1-4烷基、C3-4环烷基。在一些此类实施方案中，Rc为H、甲基、乙基、丙基，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基或环丁基。在一些具体的实施方式中，Rc为H。在一些实施方式中，Rd是甲硅烷基、酰基或酰氧基。在一些此类实施方案中，Rd是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、环丙酰基、环丁酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。在一些具体的实施方式中，Rd是乙酰基或三氟乙酰基。在一些实施方式中，Rc和Rd与和它们相连的N一起形成杂环或杂芳基环。在一些此类实施方式中，Rc和Rd与和它们相连的N一起形成2,5-二甲基吡咯、1H-吡咯-2,5-二酮、吡咯烷-2,5-二酮或异吲哚啉-1,3-二酮。在一些实施方式中，X是O或S。在一些实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示胺化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170512 US 62/505,2821.一种式I所示胺化合物：



其中：
X是O、S或NRe；
Ra是H、低级烷基或低级环烷基；
Rb是–CH2CH＝CH2、–CH2CH2CH2Z1、–(CH2)nC(O)H或–(CH2)nCO2Z2；
Rc和Rd独立为H、低级烷基、低级环烷基、甲硅烷基、酰基、酰氧基；或者Rc和Rd与和它们相连的N一起形成任选取代的3-到6-元杂芳基或杂环；
Re是H或低级烷基；
n是1或2；
Z1是卤素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或任选被一个或多个卤素取代的烷基磺酸酯基；和
Z2是H、低级烷基或低级环烷基；和
其中所述胺化合物的对映体过量大于75％ee。


2.如权利要求1所述的胺化合物，其特征在于，Ra是叔丁基。


3.如权利要求1或2所述的胺化合物，其特征在于，Rb是–CH2CH＝CH2。


4.如权利要求1-3中任一项所述的胺化合物，其特征在于，Rc是H。


5.如权利要求1-4中任一项所述的胺化合物，其特征在于，Rd是乙酰基或三氟乙酰基。


6.如权利要求1-5中任一项所述的胺化合物，其特征在于，X是NH。


7.如权利要求1-5中任一项所述的胺化合物，其特征在于，X是O。


8.如权利要求1-7中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物是：





9.如权利要求1-6中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物是：





10.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物具有的对映体过量为大于80％ee。


11.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物具有的对映体过量为大于90％ee。


12.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物具有的对映体过量为大于95％ee。


13.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物具有的对映体过量为大于97％ee。


14.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物具有的对映体过量为大于99％ee。


15.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物具有的对映体过量在80％到99.5％ee之间。


16.如权利要求1-8中任一项所述的胺化合物，其特征在于，所述胺化合物具有的对映体过量在90％到99.5％ee之间。


17.式I所示胺化合物和式A或B所示羧酸化合物的盐：



其中：
X是O、S或NRe；
Ra是H、低级烷基或低级环烷基；
Rb是–CH2CH＝CH2、–(CH2)nCH2Z1、–(CH2)nC(O)H或–(CH2)nCO2Z2；
Rc和Rd独立为H、低级烷基、低级环烷基、甲硅烷基、酰基、酰氧基；或者Rc和Rd与和它们相连的N一起形成任选取代的3-到6-元杂芳基或杂环；
Re是H或低级烷基；
n是1或2；
Z1是卤素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或任选被一个或多个卤素取代的烷基磺酸酯基；
Z2是H、低级烷基或低级环烷基；
A1是苯基或5-6元杂芳基，并且任选被至多4个R4取代；
A2是苯基或5-6元杂芳基，并且任选被至多4个R5取代；
R1是低级烷基或低级环烷基；
R2和R3独立为H、低级烷基或低级环烷基；或者R2和R3与和它们相连的N一起形成任选含有1或2个选自S或O的额外杂原子的任选取代的3-到6-元饱和杂环；和
R4和R5独立为卤素、羟基、硝基、低级烷基或低级环烷基。


18.如权利要求16所述的盐，其特征在于，A1和A2是苯基。


19.如权利要求16或17所述的盐，其特征在于，A1被1个R4取代，A2被1个R5取代。


20.如权利要求16-18中任一项所述的盐，其特征在于，所述羧酸化合物如式A或B-I所示：





21.如权利要求16-19中任一项所述的盐，其特征在于，所述盐中所述胺化合物具有的对映体过量为至少75％ee。


22.如权利要求20所述的盐，其特征在于，所述盐中的所述羧酸化合物是基本上单一的对映体。


23.如权利要求16-21中任一项所述的盐，其特征在于，Ra是叔丁基。


24.如权利要求16-22中任一项所述的盐，其特征在于，Rb是–CH2CH＝CH2。


25.如权利要求16-23中任一项所述的盐，其特征在于，Rc是H。


26.如权利要求16-24中任一项所述的盐，其特征在于，Rd是乙酰基或三氟乙酰基。


27.如权利要求16-25中任一项所述的盐，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·C·范赞特，J·L·萨瓦，
申请(专利权)人：卡里塞拉生物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：美国;US