【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TREM2抗原结合蛋白及其用途
本专利技术涉及生物制药领域。特定地，本专利技术涉及特异性结合并活化骨髓细胞上表达的人类触发受体-2(TREM2)的抗原结合蛋白，例如抗体；包含这些抗原结合蛋白的药物组合物；以及制备和使用此类抗原结合蛋白的方法。以ASCII文本文件提交序列表以下以ASCII文本文件提交的内容是通过引用以其整体并入本文中：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：A-2129-WO-PCT_Sequence_Listing_ST25，创建日期：2018年4月18日，大小：285,044字节)。
技术介绍
TREM2是在包括巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞在内的髓系细胞上表达的Ig受体超家族的成员(Schmid等人，JournalofNeurochemistry[神经化学杂志]，第83卷：1309-1320,2002；Colonna,NatureReviewsImmunology[自然免疫学综述]，第3卷：445-453,2003；Kiialainen等人，NeurobiologyofDisease[疾病神经生物学]，第18卷：314-322,2005)。TREM2是具有短细胞内结构域的孤儿免疫受体，且通过经衔接体蛋白质DAP12中包含ITAM基序的胞质结构域信号传导起作用(Bouchon等人，TheJournalofExperimentalMedicine[实验性医学学报]，第194卷：1111-1122,2001)。在TREM2活化后，在DAP12中的ITAM基序内的酪氨酸残基经Src家...
【技术保护点】
1.一种经分离的激动剂抗原结合蛋白，该经分离的激动剂抗原结合蛋白特异性结合至人类TREM2，其中如通过基于细胞的pSyk测定所测量，该激动剂抗原结合蛋白在不存在交联剂的情况下以小于500pM的EC50增加TREM2介导的pSyk含量。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170421 US 62/488,691;20170710 US 62/530,753;20171.一种经分离的激动剂抗原结合蛋白，该经分离的激动剂抗原结合蛋白特异性结合至人类TREM2，其中如通过基于细胞的pSyk测定所测量，该激动剂抗原结合蛋白在不存在交联剂的情况下以小于500pM的EC50增加TREM2介导的pSyk含量。
2.如权利要求1所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中如通过基于细胞的pSyk测定所测量，该激动剂抗原结合蛋白在不存在交联剂的情况下以小于300pM的EC50增加TREM2介导的pSyk含量。
3.如权利要求1所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中如通过基于细胞的pSyk测定所测量，该激动剂抗原结合蛋白在不存在交联剂的情况下以约150pM至约500pM的EC50增加TREM2介导的pSyk含量。
4.如权利要求1至3中任一项所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该激动剂抗原结合蛋白以小于50nM的KD特异性结合至人类TREM2。
5.如权利要求1至3中任一项所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该激动剂抗原结合蛋白以小于10nM的KD特异性结合至人类TREM2。
6.如权利要求1至5中任一项所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该激动剂抗原结合蛋白不特异性结合至人类TREM1。
7.如权利要求1至6中任一项所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该激动剂抗原结合蛋白与参考抗体竞争结合至人类TREM2，其中该参考抗体包括：
(a)含SEQIDNO:61的序列的轻链可变区和含SEQIDNO:124的序列的重链可变区；
(b)含SEQIDNO:62的序列的轻链可变区和含SEQIDNO:125的序列的重链可变区；
(c)含SEQIDNO:52的序列的轻链可变区和含SEQIDNO:115的序列的重链可变区；或
(d)含SEQIDNO:56的序列的轻链可变区和含SEQIDNO:119的序列的重链可变区。
8.一种经分离的激动剂抗原结合蛋白，该经分离的激动剂抗原结合蛋白特异性结合至人类TREM2，其中该激动剂抗原结合蛋白包括含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，以及含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区，其中CDRL1包含选自SEQIDNO:5-18或其具有一个、两个、三个或四个氨基酸取代的变体的序列；CDRL2包含选自SEQIDNO:19-30或其具有一个、两个、三个或四个氨基酸取代的变体的序列；CDRL3包含选自SEQIDNO:31-45或其具有一个、两个、三个或四个氨基酸取代的变体的序列；CDRH1包含选自SEQIDNO:77-86或其具有一个、两个、三个或四个氨基酸取代的变体的序列；CDRH2包含选自SEQIDNO:87-94或其具有一个、两个、三个或四个氨基酸取代的变体的序列；并且CDRH3包含选自SEQIDNO:95-109或其具有一个、两个、三个或四个氨基酸取代的变体的序列。
9.如权利要求8所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中CDRL1包含选自SEQIDNO:5-18的序列；CDRL2包含选自SEQIDNO:19-30的序列；CDRL3包含选自SEQIDNO:31-45的序列；CDRH1包含选自SEQIDNO:77-86的序列；CDRH2包含选自SEQIDNO:87-94的序列；且CDRH3包含选自SEQIDNO:95-109的序列。
10.如权利要求8或9所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该轻链可变区包含(i)与选自SEQIDNO:46-63的序列至少90％一致的序列；(ii)与选自SEQIDNO:46-63的序列至少95％一致的序列；或(iii)选自SEQIDNO:46-63的序列。
11.如权利要求10所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该轻链可变区包含SEQIDNO:54的序列或在一个或多个氨基酸位置64、79、80、85、94和/或100处具有突变的SEQIDNO:54的序列。
12.如权利要求11所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是V64G、V64A、Q79E、Q79D、S80P、S80A、F85V、F85L、F85A、F85D、F85I、F85L、F85M、F85T、W94F、W94Y、W94S、W94T、W94A、W94H、W94I、W94Q、P100R、P100Q、P100G或其组合。
13.如权利要求10所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该轻链可变区包含SEQIDNO:55的序列或在一个或多个氨基酸位置64、79、80、94和/或100处具有突变的SEQIDNO:55的序列。
14.如权利要求13所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是V64G、V64A、Q79E、Q79D、S80P、S80A、W94F、W94Y、W94S、W94T、W94A、W94H、W94I、W94Q、P100R、P100Q、P100G或其组合。
15.如权利要求14所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是V64G、V64A、Q79E、S80P、S80A、W94Y、W94S、P100R、P100Q或其组合。
16.如权利要求10所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该轻链可变区包含SEQIDNO:60的序列或在一个或多个氨基酸位置60、92和/或93处具有突变的SEQIDNO:60的序列。
17.如权利要求16所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是L60S、L60P、L60D、L60A、D92E、D92Q、D92T、D92N、S93A、S93N、S93Q、S93V或其组合。
18.如权利要求10所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该轻链可变区包含SEQIDNO:61的序列或在一个或多个氨基酸位置56、57、92和/或93处具有突变的SEQIDNO:61的序列。
19.如权利要求18所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是N56S、N56T、N56Q、N56E、G57A、G57V、D92E、D92Q、D92T、D92N、S93A、S93N、S93Q、S93V或其组合。
20.如权利要求19所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是N56S、N56Q、G57A、D92E、D92Q、S93A或其组合。
21.如权利要求10所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该轻链可变区包含SEQIDNO:62的序列或在一个或多个氨基酸位置36、46、61和/或100处具有突变的SEQIDNO:62的序列。
22.如权利要求21所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是F36Y、S46L、S46R、S46V、S46F、K61R、P100Q、P100G、P100R或其组合。
23.如权利要求22所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是F36Y、K61R、P100Q或其组合。
24.如权利要求10所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该轻链可变区包含SEQIDNO:52的序列或在氨基酸位置91处具有突变的SEQIDNO:52的序列。
25.如权利要求24所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是F91V、F91I、F91T、F91L或F91D。
26.如权利要求25所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是F91V。
27.如权利要求8至26中任一项所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该重链可变区包含(i)与选自SEQIDNO:110-126的序列至少90％一致的序列；(ii)与选自SEQIDNO:110-126的序列至少95％一致的序列；或(iii)选自SEQIDNO:110-126的序列。
28.如权利要求27所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该重链可变区包含SEQIDNO:117的序列或在一个或多个氨基酸位置19、55、56、57、58和/或104处具有突变的SEQIDNO:117的序列。
29.如权利要求28所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是M19K、M19R、M19T、M19E、M19N、M19Q、D55E、D55Q、D55N、D55T、S56A、S56Q、S56V、D57S、D57E、D57Q、T58A、T58V、W104F、W104Y、W104T、W104S、W104A、W104H、W104I、W104Q或其组合。
30.如权利要求27所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该重链可变区包含SEQIDNO:118的序列或在一个或多个氨基酸位置19、55、56、57、58和/或104处具有突变的SEQIDNO:118的序列。
31.如权利要求30所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是M19K、M19R、M19T、M19E、M19N、M19Q、D55E、D55Q、D55N、D55T、S56A、S56Q、S56V、D57S、D57E、D57Q、T58A、T58V、W104F、W104Y、W104T、W104S、W104A、W104H、W104I、W104Q或其组合。
32.如权利要求31所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是M19K、D55E、S56A、D57E、T58A、W104Y、W104T或其组合。
33.如权利要求27所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该重链可变区包含SEQIDNO:123的序列或在一个或多个氨基酸位置27、55、56、57、58、105和/或106处具有突变的SEQIDNO:123的序列。
34.如权利要求33所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是H27Y、H27D、H27F、H27N、D55E、D55Q、D55N、D55T、S56A、S56Q、S56V、D57S、D57E、D57Q、T58A、T58V、D105E、D105Q、D105T、D105N、D105G、S106A、S106Q、S106V、S106T或其组合。
35.如权利要求27所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该重链可变区包含SEQIDNO:124的序列或在一个或多个氨基酸位置55、56、57、58、105和/或106处具有突变的SEQIDNO:124的序列。
36.如权利要求35所述的经分离的激动剂抗原结合蛋白，其中该突变是D55E、D55Q、D55N、D55T、S56A、S56Q、S56V、D57S、D57E、D57Q、T58A、T58V、D105E、D105Q、D105T、D105N、D105G、S106A、S106Q...
【专利技术属性】
技术研发人员：I·福尔茨，S·桑巴西瓦，I·陈，S·M·哈里斯，D·托莱多沃肖维亚克，I·德里弗，D·路，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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