小檗碱生物碱制剂在预防和/或治疗传染病中的作用制造技术

本发明专利技术涉及小檗碱生物碱类，其制剂及它们在预防和/或治疗动物中的传染病，特别是劳森菌感染中的用途。特别地，本发明专利技术涉及小檗碱生物碱，其制剂及其作为抗微生物剂在预防和/或治疗传染病(包括细菌、病毒、寄生虫或真菌感染)，以及改善食物生产动物的饲料转化率中的用途。还描述了小檗碱生物碱作为饲料防腐剂的用途，其添加到饲料组合物中，并用于与适合治疗传染病的其他试剂联合使用。

The role of berberine alkaloids in the prevention and / or treatment of infectious diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小檗碱生物碱制剂在预防和/或治疗传染病中的作用专利
本专利技术涉及小檗碱生物碱类，其制剂及它们在预防和/或治疗动物中的传染病(infectiousdisease)中的用途和作为防腐剂的用途。特别的是，本专利技术涉及小檗碱生物碱类，其制剂以及它们在预防和/或治疗食物生产(food-producing)动物中包括细菌、病毒、寄生虫或真菌感染(infection)的传染病中作为抗微生物剂的用途以及作为饲料防腐剂的用途。
技术介绍
数十年来，抗生素的使用一直是全球动物生产的主要问题。据估计，全世界每年使用约63,000吨抗生素来饲养牛，鸡和猪，这大约是全球医生为抗击人类感染而开据的抗生素的两倍，目前的趋势暗示，世界范围内动物对抗生素的消耗将在未来20年内增长三分之二。抗生素已被补充到动物和家禽饲料中，不仅可以治疗和控制感染，而且还可以在低剂量作为生长促进剂，并被认为改善产品质量，导致肉中更低的脂肪百分比和更高的蛋白质含量。根据国家动物卫生局(NOAH，2001)，它们被用来“帮助生长中的动物更有效地消化它们的食物，从中获得最大的收益，并使它们成长为强壮健康的个体”，从而为农民带来经济优势。因此，重要的是要增加和发展具有作为抗生素抗击传染病的潜力并具有成本效益的药剂库(armamentarium)。抗微生物药抗性(resistance)(AMR)是自然过程，其中微生物进化为能够抵抗药物的作用，从而使其失效。随着时间的流逝，这导致抗生素变得效力降低，在极端情况下，最终无用。AMR日益成为一个问题，其原因在于发现新抗生素的速度已大大降低，并且因此新药的数量非常有限。同时，抗生素的使用呈指数增长，增加了抗性的发展。最近，对食物生产动物中抗生素的使用再次进行了审查，人们越来越担心它们的过度使用会通过促进动物中抗生素抗性细菌的选择而促进抗生素抗性基因的传播。此外，动物产生的废料可能含有抗生素残留，导致它们在环境中的传播更加广泛。这些是密集化畜牧方法的主要问题，其使用引起的问题主要是发达国家的问题而不是发展中国家的问题。抗微生物药抗性(AMR)威胁有效预防和治疗由细菌，寄生虫，病毒和真菌引起的不断增加的感染范围。AMR对全球公共卫生的威胁日益严重，需要所有政府部门和社会采取行动。食物生产动物中抗生素的广泛使用和过度使用导致出现了污染食物的抗生素抗性细菌，然后导致出现了依次可发展出抗生素抗性感染的消费者。图1描绘了AMR从食物生产动物到人类的传播。人们担心的是，食物生产动物中的过度使用抗生素导致抗性细菌向人类的传播，然后人类中过度使用抗生素会依次导致“超级细菌”，这种细菌对几类抗生素都有抗性。据估计，超级细菌每年在中国和美国已造成超过320,000例死亡，到2050年，死亡人数预计将超过1000万，并给世界造成了超过100万亿美元的损失。对现有抗微生物药物有抗性的全球感染负担正以惊人的速度增长。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)和肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)是医院获得性感染的主要原因。肺炎克雷伯菌是常见的肠细菌，在某些国家甚至已经对通过β-内酰胺碳青霉烯抗生素的最后治疗手段产生了抗性。在世界许多地方，由于对氟喹诺酮类抗生素的抗性，由大肠杆菌引起的尿路感染的治疗现已无效。β-内酰胺类抗生素和氟喹诺酮类的使用可导致继发感染和进一步的并发症，例如艰难梭菌(Clostridiumdifficile)(CD)的过度生长。CD是一种细菌，可引起从腹泻到威胁生命的结肠炎症的范围内的症状。CD疾病通常在长期护理机构中影响老年人，通常发生在使用抗生素药物治疗后。但是，研究表明，在传统上不被认为具有高风险的人群中、例如没有抗生素使用史或未曾接触过卫生保健设施的年轻且健康的个体中，CD感染率正在上升。在美国，每年约有五十万人由于CD毒素的释放而生病，并且近年来，随着抗微生物药抗性的上升，CD感染变得更加频繁，严重且难以治疗。具有讽刺意味的是，CD的标准治疗方法是其他抗生素：甲硝唑用于轻度至中度感染；万古霉素用于更严重的感染。但是，多达20％的具有CD的人会再次生病。复发两次或更多次后，进一步的复发率提高到65％。与由相同细菌的非抗性菌株感染的患者相比，由抗性细菌引起的感染患者处于更坏的临床后果和死亡风险中，并且消耗更多的卫生保健资源。抗微生物药抗性是一个复杂的问题，它影响着整个社会，并且受到许多相互关联的因素的驱动。单一、孤立的干预措施影响有限。需要采取协调一致的行动以最大程度地减少抗微生物药抗性的出现和扩散。重要的是开发新的抗微生物药物作为替代物以解决人类和动物健康面临的全球抗性问题。主要政府监管机构现在已经在执行在控制在食物生产动物中使用抗生素方面严格的新指令和立法，以减少对抗性的选择，所述主要政府监管机构包括欧盟、FDA、澳大利亚农业与卫生部。食物行业的主要公司，例如麦当劳和沃尔玛，正在提出自己的倡议，以减少食物中抗生素的使用。淘汰或禁止在动物中使用抗生素将并已导致许多后果。美国动物卫生研究所估计，如果不使用促进生长的抗生素，美国将需要额外的4.52亿只鸡，2300万头牛和1200万头猪才能达到目前实践所达到的生产水平，这导致农业的经济负担更大。更令人担忧的是，减少或停止使用抗生素以及改变畜牧实践已导致某些动物疾病变得更加普遍和流行。例如家禽中的坏死性肠炎(NecroticEnteritis)。欧洲国家(例如法国和斯堪的纳维亚半岛)报道了这一点，这些国家禁止使用抗生素生长促进剂伴有坏死性肠炎发病率的急剧增加，这表明抗生素生长促进剂在控制该疾病方面具有预防作用。随着越来越多的国家实施减少抗生素使用的政策，目前国际家禽业坏死性肠炎的费用估计约为每年20亿美元，预计还会进一步增加。其他疾病对家禽业造成重大损失，例如球虫病、斑点性肝疾病已成为蛋鸡(layer)死亡的主要原因，并降低了蛋的产量。减少或停止抗生素的使用以及畜牧实践的改变也影响了养猪业，其中疾病变得更加普遍和流行。与肠产毒性大肠杆菌(EnterotoxigenicE.coli)相关的腹泻和与短螺旋体属(Brachyspira)相关的猪痢疾暴发是造成猪高死亡率和发病率的原因。对养猪业也有害的是与胞内劳森菌(Lawsoniaintracellulari)相关并影响小肠的回肠炎的一组病症。该组病症包括猪肠腺病，坏死性肠炎，局限性回肠炎和增生性出血性肠病。沙门氏菌病是最常见且分布最广泛的食物中毒之一，由沙门氏菌引起。据估计，全世界每年有数千万的人类病例发生，这种疾病导致多于数十万人死亡。沙门氏菌血清型的抗微生物药抗性一直是一个全球性问题。监测数据表明，沙门氏菌的总体抗微生物药抗性从1990年代初的20％至30％明显增加到本世纪初某些国家的70％。沙门氏菌生活在饲养动物(尤其是鸡和牛)的肠中。它可以在水，食物或被感染动物或人类的粪便污染的表面上被发现(图2描绘了沙门氏菌感染和食物中毒的各个方面)。弯曲杆菌病(campylobacteriosis)是由称为弯曲杆菌(CB)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含小檗碱生物碱的动物饲料防腐剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 AU 2017901105;20170815 AU 20179032611.包含小檗碱生物碱的动物饲料防腐剂。


2.包含小檗碱生物碱的动物饲料防腐剂，其中所述饲料防腐剂是安全的。


3.根据权利要求2所述的饲料防腐剂，其中在将饲料喂食给动物后，在动物组织中存在安全残留水平的小檗碱生物碱。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的饲料防腐剂，其中所述动物是非人动物。


5.根据权利要求4所述的饲料防腐剂，其中所述非人动物是食物生产动物。


6.根据权利要求5所述的饲料防腐剂，其中所述食物生产动物选自猪或鸡。


7.根据权利要求6所述的饲料防腐剂，其中所述食物生产动物是猪。


8.根据权利要求6所述的饲料防腐剂，其中所述食物生产动物是鸡。


9.根据权利要求8所述的饲料防腐剂，其中在施用之后，在鸡的肌肉组织中存在安全残留水平的小檗碱生物碱。


10.根据权利要求9所述的饲料防腐剂，其中所述残留水平为每g肌肉组织至少低于约13ng小檗碱生物碱。


11.根据权利要求9所述的饲料防腐剂，其中所述残留水平是每g肌肉组织约10ng小檗碱生物碱。


12.根据权利要求9所述的饲料防腐剂，其中所述残留水平是每g肌肉组织约5ng小檗碱生物碱。


13.根据权利要求9或权利要求10所述的饲料防腐剂，其中所述小檗碱生物碱以约0.3g/kg的量在鸡的饲料中施用。


14.根据权利要求13所述的饲料防腐剂，其中所述鸡的肌肉组织中的小檗碱生物碱的残留水平如下：
鸡胸脯的肌肉组织中约6.1ng/g；
鸡小腿的肌肉组织中约5.5ng/g；和
鸡大腿的肌肉组织中约11.6ng/g。


15.根据权利要求9至12中任一项所述的饲料防腐剂，其中所述小檗碱生物碱以约小于0.1g/kg的量在鸡的饲料中施用。


16.根据权利要求9至12中任一项所述的饲料防腐剂，其中所述小檗碱生物碱以约0.03g/kg的量在鸡的饲料中施用。


17.根据权利要求16所述的饲料防腐剂，其中所述鸡的肌肉组织中的小檗碱生物碱的残留水平如下：
鸡胸脯的肌肉组织中低于2ng/g；
鸡小腿的肌肉组织中低于2ng/g；和
鸡大腿的肌肉组织中低于2ng/g。


18.根据权利要求8所述的饲料防腐剂，其中在所述施用和清除期之后，在鸡的肌肉组织中存在安全残留水平的小檗碱生物碱。


19.根据权利要求18所述的饲料防腐剂，其中所述清除期为1周至2周之间的期间。


20.根据权利要求18所述的饲料防腐剂，其中所述清除期选自以下的期间：1天至14天之间；1天至7天之间；1天至4天之间；和1天至2天之间。


21.根据权利要求18所述的饲料防腐剂，其中所述清除期是选自1天、2天、4天、7天和14天的期间。


22.根据权利要求21所述的饲料防腐剂，其中在1天的清除期后，所述鸡的肌肉组织中小檗碱生物碱的残留水平如下：
鸡胸脯的肌肉组织中约5.7ng/g；
鸡小腿的肌肉组织中约3.2ng/g；和
鸡大腿的肌肉组织中约6.0ng/g。


23.根据权利要求21所述的饲料防腐剂，其中在2天的清除期后，所述鸡的肌肉组织中的小檗碱生物碱的残留水平如下：
鸡胸脯的肌肉组织中约3.6ng/g；
鸡小腿的肌肉组织中约3.1ng/g；和
鸡大腿的肌肉组织中约4.5ng/g。


24.根据权利要求21所述的饲料防腐剂，其中在4、7和14天的清除期之后，所述鸡的肌肉组织中的小檗碱生物碱的残留水平低于2ng/g。


25.根据权利要求18至24中任一项所述的饲料防腐剂，其中所述小檗碱生物碱以约0.3g/kg的剂量在鸡的饲料中施用。


26.根据权利要求18或权利要求19所述的饲料防腐剂，其中所述残留水平为每g肌肉组织至少低于13ng的所述小檗碱生物碱。


27.根据权利要求18或19所述的饲料防腐剂，其中所述残留水平为约5ng/g。


28.根据权利要求18、19、26或27中任一项的饲料防腐剂，其中所述小檗碱生物碱以约大于0.1g/kg的剂量在鸡的饲料中施用。


29.根据权利要求8所述的饲料防腐剂，其中在所述施用之后，在鸡的肝脏和肌肉组织中存在安全残留水平的小檗碱生物碱。


30.根据权利要求29所述的饲料防腐剂，其中所述鸡的肝脏和肌肉组织中的小檗碱生物碱的残留水平低于2ng/g。


31.根据权利要求30的饲料防腐剂，其中小檗碱生物碱以约0.03g/kg的剂量在鸡的饲料中施用。


32.根据权利要求8所述的饲料防腐剂，其中在所述施用和清除期之后，在鸡的肝脏和肌肉组织中存在安全残留水平的小檗碱生物碱。


33.根据权利要求32所述的饲料防腐剂，其中所述清除期为1周至2周之间的期间。


34.根据权利要求32所述的饲料防腐剂，其中所述清除期是选自以下的期间：1天至14天之间；1天至7天之间；1天至4天之间；和1天至2天之间。


35.根据权利要求32所述的饲料防腐剂，其中所述清除期是选自1天、2天、4天、7天和14天的期间。


36.根据权利要求35所述的饲料防腐剂，其中在1天的清除期后，所述鸡的肌肉组织中小檗碱生物碱的残留水平如下：
鸡胸脯的肌肉组织中约5.7ng/g；
鸡小腿的肌肉组织中约3.2ng/g；和
鸡大腿的肌肉组织中约6.0ng/g，
和鸡的肝脏组织中的小檗碱生物碱残留水平为约8.0ng/g。


37.根据权利要求35所述的饲料防腐剂，其中在7天的清除期之后，所述鸡的胸脯、小腿和大腿的肌肉组织中的小檗碱生物碱的残留水平低于2ng/g，并且所述鸡的肝脏组织中小檗碱生物碱残留水平为约6.5ng/g。


38.根据权利要求35所述的饲料防腐剂，其中在14天的清除期之后，所述鸡的胸脯、小腿和大腿的肌肉组织中的小檗碱生物碱的残留水平低于2ng/g，并且所述鸡的肝脏组织中小檗碱生物碱残留水平为约3.0ng/g。


39.根据权利要求32至58中任一项所述的饲料防腐剂，其中所述小檗碱生物碱以约0.3g/kg的剂量在鸡的饲料中...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·X·于，Z·肖，C·波顿，Z·何，
申请(专利权)人：IRP健康股份有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU