泰比培南酯中间体及其合成方法、应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种泰比培南酯中间体及其合成方法、应用，其中合成方法包括：以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及旋转蒸发浓缩，得到所述3‑乙酰基硫代‑1‑(1,3‑噻唑‑2‑基)氮杂丁烷；本发明专利技术的合成方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1‑氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44%以上，收率可达到79.13%以上，有较好的工业前景。

Synthesis and application of terbuconan ester intermediate

【技术实现步骤摘要】
泰比培南酯中间体及其合成方法、应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种泰比培南酯中间体及其合成方法、应用。
技术介绍
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用作是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。泰比培南酯是由美国辉瑞公司研发的一种碳青霉烯类抗生素，其化学名为(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(l,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，泰比培南酯抗菌谱广，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都具有强大的抗菌活性，例如，葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、卡他莫拉式菌、流感菌；并且，其对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抑菌作用。研究还发现，泰比培南酯具有较低的抑菌浓度，在使用过程中具有不易产生细菌耐药性、副作用小、安全性高等特点，临床用于治疗儿童感染，例如，肺炎链球菌感染、流感嗜血杆菌感染等。3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷是合成泰比培南酯的中间体侧链，市场前景广阔。目前国内外报道的泰比培南酯的中间体侧链合成工艺如下：HayashiK,Hikis,KumagaiT,etal.Synthesisofazetidinederivativesusing1-azabicyclo[1.1.0]butane[J].Heterocycles,2002,56(1):433-442.中，以烯丙胺和溴为起始原料合成泰比培南侧链，该方案在合成中间体12时，需要-78C，条件苛刻，且BuLi极易爆炸，中间体12内张力太大，不宜合成，且容易变质，故不易工厂工业化生产。IsodaT,YamamuraI,TamaiS,etal.APracticalandFacileSynthesisofAzetidineDerivativesforOralCarbapenem,L-O84[J].Chem.Pharm.Bull,2006,54(10):1408-1411.以苯甲胺和环氧氯丙烷为起始原料合成泰比培南侧链，避开了中间体121-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应条件没有路线1苛刻，但后面几步反应操作不易控制，收率较低，只有25-35％。在总结了国内外相关经验的基础上，为了克服现有技术的不足我们提出了一条新的路线，该方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44％以上，收率可达到79.13％以上，有较好的工业前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种泰比培南酯中间体及其合成方法、应用。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的合成方法，包括：以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及旋转蒸发浓缩，得到所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。进一步，第一次反应的反应式为：进一步，第一次反应包括：将乙胺、三乙胺(NEt3)、硫、二甲基甲酰胺(DMF)混合搅拌；加入氯乙酰胺，继续搅拌；以及冷却继续搅拌，得到第一反应物。进一步，所述乙胺、三乙胺、硫和氯乙酰胺的摩尔比值1：3-3.5：1.5：1-1.5。进一步，第二次反应的反应式为：进一步，第二次反应包括：将氢氧化钠水溶液加入所述第一反应物，并加热搅拌；以及加入铁氰化钾去离子水并继续搅拌，得到第二反应物。进一步，所述乙胺、铁氰化钾的摩尔比值1:1-1.2。进一步，第三次反应的反应式为：进一步，第三次反应包括：将二氯甲烷、甲醛加入所述第二反应物，并在冰水浴中搅拌；加入无水硫酸镁，并移去冰水浴；以及在室温下继续搅拌，得到第三反应物。进一步，所述乙胺、甲醛和无水硫酸镁的摩尔比值1：1-1.2：1.5-2。进一步，第四次反应的反应式为：进一步，第四次反应包括：将二氯甲烷、二聚醋酸铑加入所述第三反应物，并搅拌均匀；加热回流；加入S-丙酮基重氮硫代乙酸酯，继续加热回流；冷却至室温。进一步，所述乙胺、二聚醋酸铑和S-丙酮基重氮硫代乙酸酯的摩尔比值1：0.1-0.5：1-1.5。又一方面，本专利技术还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷，所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的结构式为：第三方面，本专利技术还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第一反应物，所述第一反应物的结构式为：第四方面，本专利技术还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第二反应物，所述第二反应物的结构式为：第五方面，本专利技术还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第三反应物，所述第三反应物的结构式为：第六方面，本专利技术还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷作为合成泰比培南酯中间体的应用。本专利技术的有益效果是，本专利技术的合成方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44％以上，收率可达到79.13％以上，有较好的工业前景。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。图1是本专利技术的合成方法的工艺流程图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1本实施例1提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及步骤S2，旋转蒸发浓缩，得到所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。具体的，在多次反应后，通过对多次反应后的反应物减压旋转蒸发浓缩，得到3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。具体的，本实施例1的合成方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44％以上，收率可达到79.13％以上，有较好的工本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的合成方法，其特征在于，包括：/n以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及/n旋转蒸发浓缩，得到所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。/n

【技术特征摘要】
1.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的合成方法，其特征在于，包括：
以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及
旋转蒸发浓缩，得到所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应的反应式为：





3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应包括：
将乙胺、三乙胺(NEt3)、硫、二甲基甲酰胺(DMF)混合搅拌；
加入氯乙酰胺，继续搅拌；以及
冷却继续搅拌，得到第一反应物。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
所述乙胺、三乙胺、硫和氯乙酰胺的摩尔比值1：3-3.5：1.5：1-1.5。


5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应的反应式为：





6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应包括：
将氢氧化钠水溶液加入所述第一反应物，并加热搅拌；以及
加入铁氰化钾去离子水并继续搅拌，得到第二反应物。


7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
所述乙胺、铁氰化钾的摩尔比值1:1-1.2。


8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第三次反应的反应式为：





9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
第三次反应包括：
将二氯甲烷、甲醛加入所述第二反应物，并在冰水浴中搅拌；加入无水硫酸镁，并移去冰水浴；以及
在室温下继续...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴法浩，李钢，高仰哲，王志航，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32