一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明专利技术提供了一种通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐可作为CDK7激酶抑制剂，其抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。

A heteroaryl compound, its preparation method, pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)，是一组丝/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协同，发挥细胞周期关键调节因子的作用。在哺乳动物中已发现20种CDK家族成员。其中CDK7已被证明与多种恶性肿瘤的发生、发展有密切关系，CDK7抑制剂具备治疗白血病、乳腺癌等多种恶性肿瘤的潜力。
技术实现思路
本专利技术提供了一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本专利技术的杂芳基类化合物可作为CDK7激酶抑制剂，其抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，n＝1、2、3或4(例如n＝1)；q＝0、1、2、3或4(例如q＝0、1或2)；m＝0、1、2、3或4(例如m＝0或1)；p＝0、1、2、3或4(例如p＝0或1)；Z为O，S或(例如或)；R1为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”(例如“杂原子选自N，杂原子数为1～2个的4～6元杂环烷基”，例如氮杂环丁烷基<例如>)、(例如或)、或(例如或)；所述取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中的取代基为C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基)；Q为O或(例如或)；R11、R12、R13、R14和R15独立地为H、或C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；RE为或(RE位置任意，较佳地为位于通式中与苯环相连的氨甲酰基的对位)；每个L3独立地为键、-O-、-S-、-NRL3a-或任选取代的C1-4烃链，任选地其中该烃链的一个或多个碳单位独立地被-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式CRL3b＝CRL3b-、顺式CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-替换，其中RL3a是氢、取代的或未取代的C1-6烷基或氮保护基团，并且其中RL3b的每次出现独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；每个L4独立地为键或任选取代的C1-4烃链；每个RE1独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3以及-SRE1a，其中RE1a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；每个RE2独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2以及-SRE2a，其中RE2a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；每个RE3独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2以及-SRE3a，其中RE3a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；任选地RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；RE4为离去基团；RE5为卤素；Y为O、S或NRE6，其中RE6为氢、取代的或未取代的C1-6烷基或氮保护基团；a为1或2；z为0、1、2、3、4、5或6；RA为选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及氮保护基团；RB为选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-ORB1a、-N(RB1a)2以及-SRB1a，其中RB1a独立地选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团、以及当与硫原子连接时的硫保护基团；每个R3独立地选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-ORA2a、-N(RA2a)2以及-SRA2a，其中RA2a的每次出现独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团、以及当与硫原子连接时的硫保护基团。本专利技术中，“C1-C6的烷基”各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；其中，丙基为C3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C5烷基(包括同分异构体，例如正戊基<例如或>、异戊基<例如或>或新戊基<例如>)；己基为C6烷基(包括同分异构体，例如正己基)。本专利技术中，“C1-C4的烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，



其中，n＝1、2、3或4；
q＝0、1、2、3或4；
m＝0、1、2、3或4；
p＝0、1、2、3或4；
Z为O，S或
R1为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、
所述取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中的取代基为C1-C4烷基；
Q为O或
R11、R12、R13、R14和R15独立地为H、或C1-C4烷基；
RE为
每个L3独立地为键、-O-、-S-、-NRL3a-或任选取代的C1-4烃链，任选地其中该烃链的一个或多个碳单位独立地被-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式CRL3b＝CRL3b-、顺式CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-替换，其中RL3a为氢、取代的或未取代的C1-6烷基或氮保护基团，并且其中RL3b的每次出现独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
每个L4独立地为键或任选取代的C1-4烃链；
每个RE1独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3以及-SRE1a，其中RE1a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
每个RE2独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2以及-SRE2a，其中RE2a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
每个RE3独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2以及-SRE3a，其中RE3a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
任选地RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为O、S或NRE6，其中RE6为氢、取代的或未取代的C1-6烷基或氮保护基团；
a为1或2；
z为0、1、2、3、4、5或6；
RA为选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及氮保护基团；
RB为选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-ORB1a、-N(RB1a)2以及-SRB1a，其中RB1a独立地选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团、以及当与硫原子连接时的硫保护基团；
每个R3独立地选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-ORA2a、-N(RA2a)2以及-SRA2a，其中RA2a的每次出现独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，
申请(专利权)人：隆泰申医药科技南京有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32