一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2,3‑二氢硫代色烯‑4‑酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：以取代、非取代芳香硫酚化合物为原料，与丙烯酸作用生成相应的芳香硫基丙酸，然后在浓硫酸作用下关环得到对应的2,3二氢硫代色烯‑4‑酮及其衍生物。本发明专利技术原材料采用丙烯酸、浓硫酸，原材料易得，成本低，加料容易。后处理仅需要经过酸化、提取、洗涤、蒸去溶剂即可，后处理简单，收率高，成本低，适合工业化生产。

Synthesis of 2,3-dihydrothiochromone-4-one and its derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法。
技术介绍
2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物作为重要的医药中间体。2,3-二氢硫代色烯-4-酮有选择性抑制环氧酶作用，并显示出显著的抗炎活性，在抑制蛋白酶、抗肿瘤绳子、抗雌激素效应、治疗心脏病等领域也表现出较好活性。例如抑制剂PD146176(NSC168807)是15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂，抑制兔网织红细胞中15-LO的Ki值为197nm。PD146176(NS168807)在减少动脉粥样硬化方面有显著效果。2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物目前合成方法为：以苯硫酚为原料，与3-氯丙酸取代反应后再在多聚磷酸催化下关环，氯丙酸为管制品，原材料不易购买。多聚磷酸粘稠且需要量大，造成生产制备过程加料困难，后处理复杂，收率不高，且多聚磷酸后处理会产生大量的含磷废水，对环境污染较大。
技术实现思路
针对上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，原材料易得，生产成本低，后处理简单，适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：以取代、非取代芳香硫酚化合物为原料，与丙烯酸作用生成相应的芳香硫基丙酸，然后在浓硫酸作用下关环得到对应的2,3二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物。反应通式为：上述方案中，具体操作步骤为：将取代、非取代芳香硫酚溶于有机溶剂中，加入有机碱，控制温度在-5℃-5℃，滴加丙烯酸，滴毕搅拌反应，反应完后加盐酸调节至pH1-2，乙酸乙酯萃取，有机相经过干燥、减压蒸馏得到芳香硫基丙酸；将芳香硫基丙酸加入浓硫酸中，在90℃-110℃下搅拌反应，反应完后冷却至室温，加入冰水，乙酸乙酯提取，有机层洗涤至中性，然后干燥真空脱去溶剂得到产品。上述方案中：所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环。上述方案中：所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种。上述方案中：所述取代、非取代芳香硫酚与三乙胺的摩尔比为1:1-2，所述取代、非取代芳香硫酚与丙烯酸的摩尔比为1：1-1.2。保证充分反应。上述方案中：滴加完丙烯酸后，先在-5℃-5℃搅拌反应1-2h，然后室温搅拌反应至反应完全。减少杂质，提高收率。上述方案中：有机层经过饱和碳酸氢钠和水洗涤至中性。上述方案中：所述浓硫酸为质量浓度为98％的浓硫酸或质量浓度为80％的浓硫酸。上述方案中：取代、非取代芳香硫酚选自苯硫酚、对氯苯硫酚、5-氯苯硫酚、5-甲基苯硫酚。有益效果，本专利技术以取代、非取代芳香硫酚化合物为原料，与丙烯酸作用生成相应的芳香硫基丙酸，然后在浓硫酸作用下关环得到产物，原材料采用丙烯酸、浓硫酸，原材料易得，成本低，加料容易。后处理仅需要经过酸化、提取、洗涤、蒸去溶剂即可，后处理简单，收率高，成本低，适合工业化生产。具体实施方式下面通过实施例，对本专利技术作进一步说明：实施例1硫代色满-4-酮的合成3-苯硫基丙酸合成将苯硫酚(89g，810mmol)加入到THF200mL和三乙胺(86g，119mL，850mmol)中，控制温度-5℃-5℃滴加58g的丙烯酸(55mL,810mmol)。反应混合物在-5℃-5℃下搅拌1小时，然后搅拌过夜，加入2N盐酸调节pH至1，乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。有机相无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得产品137g，收率93％，为白色固体Mp.51-54℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.53(2H,t,J＝7.1Hz)；3.13(2H,t,J＝7.2Hz)；7.18-7.23(1H,m)；7.30-7.36(4H,m)；12.31(1H,brs).2,3-二氢硫代色烯-4-酮合成将3-苯硫基丙酸(13.54g,74mmol)加入80％浓硫酸50ml中，在110℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水100ml中，每次加乙酸乙酯100ml提取三次，合并有机相，有机层分别用饱和NaHCO3溶液100ml和水100ml洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂得硫代色满-4-酮9.7g，收率80％。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.90(2H,t,J＝6.6Hz)；3.32(2H，t,J＝6.3Hz)；7.22(1H,dd,J＝8.1和8.1Hz)；7.36(1H,d,J＝7.9Hz)；7.47(1H,dd,J＝8.1和8.1Hz)；7.96(1H，d,J＝8.1Hz)。实施例26-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮的合成将对氯苯硫酚(117g，810mmol)加入到THF200mL和吡啶1620mmol中，控制温度-5℃-5℃滴加69.6g的丙烯酸(66mL，972mmol)。反应混合物在-5℃-5℃下搅拌2小时，然后搅拌过夜，加入2N盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。有机相无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得中间体165.7g，收率94％。将上述中间体21g加入98％浓硫酸50ml中，在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水120ml中，每次加乙酸乙酯100ml提取三次，合并有机相，有机层分别用饱和NaHCO3溶液100ml和水100ml洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂得6-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮15.6g，收率82％。m.p.69-71℃1HNMR(CDCl3)δ:2.95-2.97(m,2H,COCH2CH2S),3.17-3.19(m,2H,COCH2CH2S),6.97-7.01(m,1H,ArH),7.19(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.60(d,J＝3.2Hz,1H,ArH)实施例37-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮的合成将5-氯苯硫酚(117g，810mmol)加入到二氧六环200mL和N,N-二异丙基乙胺972mmol中，控制温度-5℃-5℃滴加63.8g的丙烯酸(60.5mL，891mmol)。反应混合物在-5℃-5℃下搅拌2小时，然后搅拌过夜，加入2N盐酸调节pH至1，乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。有机相无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得中间体163.6g，收率92.8％。将上述中间体21g加入98％浓硫酸50ml中，在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水120ml中，每次加乙酸乙酯100ml提取三次，合并有机相，有机层分别用饱和NaHCO3溶液100ml和水100ml洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂得白色固体7-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮14.3g，收率75％。1HNMR(CDCl3)δ:8.2(IH,d,J＝9Hz),7.3(1H,d,J＝3Hz),7.15(1H,dd,J＝9and3Hz),3.25(2H,t,J＝9H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：以取代、非取代芳香硫酚化合物为原料，与丙烯酸作用生成相应的芳香硫基丙酸，然后在浓硫酸作用下关环得到对应的2,3二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物。/n

【技术特征摘要】
1.一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：以取代、非取代芳香硫酚化合物为原料，与丙烯酸作用生成相应的芳香硫基丙酸，然后在浓硫酸作用下关环得到对应的2,3二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物。


2.根据权利要求1所述6-氟-2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于，具体操作步骤为：
将取代、非取代芳香硫酚溶于有机溶剂中，加入有机碱，控制温度在-5℃-5℃，滴加丙烯酸，滴毕搅拌反应，反应完后加盐酸调节至pH1-2，乙酸乙酯萃取，有机相经过干燥、减压蒸馏得到芳香硫基丙酸；
将芳香硫基丙酸加入浓硫酸中，在90℃-110℃下搅拌反应，反应完后冷却至室温，加入冰水，乙酸乙酯提取，有机层洗涤至中性，然后干燥真空脱去溶剂得到产品。


3.根据权利要求2所述2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环。


4.根据权利要求3所述2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种。
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘殿卿，何东贤，王引珍，郭胜超，王琨，吕君江，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：重庆;50