一种具有FGFR4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有FGFR4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用，所述甲酰基吡啶衍生物具有式(I)结构，式中各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术系列化合物对FGFR4激酶具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂。

An aldehyde pyridine derivative with FGFR4 inhibitory activity, its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种具有FGFR4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种具有FGFR4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用。技术背景成纤维细胞生长因子(FGF)是一个有22种具有不同生物学活性的结构相关多肽的一个家族，它们能调节细胞增殖，分化，迁移，并在肢体发育，血管生成，组织修复，以及肿瘤形成等过程中发挥主要作用。FGF的相应受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶的一个家族RPTK。目前已经有FGFR1，FGFR2，FGFR3以及FGFR4四种受体被发现。它们与相应的配体FGF的相互作用会导致受体二聚化和自我磷酸化，从而启动下游包括MAPK和AKT在内多种信号传导级联反应。FGFR1-3已经被发现在多种肿瘤(包括骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、膜腺癌、和肝细胞癌等)中有过表达，突变，转位，并且被认为是驱动癌症的基因，也已经有一些FGFR抑制剂在临床及临床前的研发过程中。但之前有研究表明FGFR1能调节细胞内磷酸化水平，因此泛FGFR抑制剂会带来安全性上的担忧。肝细胞癌(HCC)是导致中国癌症相关死亡的主要起因之一，也是每年发病人数增长最快的癌症之一。目前的一线治疗方案是索拉芬妮，且没有被批准的二线药物，仍然需要具有抗肿瘤剂的靶向药物。在5～10％的肝细胞癌病人中带有FGF19的过表达，而FGFR4是人肝细胞中存在的优势FGFR,并且其在肝细胞中的高表达被认为与肝细胞肿瘤的侵袭性相关。因此FGFR4在肝癌中有非常重要的作用。另外，FGF19以及FGFR4的相互作用也被认为与其他癌症类型(比如胃癌，前列腺癌，肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，卵巢癌)的侵袭性有关。目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。因此，研发选择性靶向FGFR4的可以作为良好药物候选物的新型抗肿瘤试剂将可以满足国内肝癌及其他肿瘤靶向药物的需求，并带来安全性好和特异性更强的优点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种FGFR4抑制剂、其制备方法与药学上的应用。本专利技术第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，X选自-N(R5)-或-C(R6R7)-；R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13或-C0-8-N(R12)-C(O)R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11或-C0-8-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11或-C0-8-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11或-C0-8-N(R12)-C(O)OR10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11或-C0-8-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170804 CN 2017106612448式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中，
X选自-N(R
5)-或-C(R
6R
7)-；

R
1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13或-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代；

R
2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代；

R
3、R
4各自独立的选自氢、氘、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)(＝NR
8)R
9、-C
0-8-P(O)(R
9)
2、-C
0-8-S(O)R
9、-C
0-8-S(O)
2R
9、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13或-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11，或者，R
3与R
4和其直接相连的氮原子一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，

上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代；

R
5选自氢、氘、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代；

R
6、R
7各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10，或者，R
6与R
7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C
3-10环烷基或3-10元杂环基，

上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代；

各R
8独立的选自氢、氘、C
1-8烷基、C
3-10环烷基C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)OR
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-O-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13、-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-8-N(R
12)-C(O)OR
10；

各R
9独立的选自氢、氘、羟基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
2-8链烯基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
12R
13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
12R
13的取代基所取代；

各R
10独立的选自氢、氘、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
12R
13的取代基所取代；上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-8烷酰基的取代基所取代；

各R
11独立的选自氢、氘、羟基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
12R
13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
12R
13的取代基所取代；

各R
12、各R
13各自独立的选自氢、氘、羟基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-8烷酰基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-8烷酰基的取代基所取代；

或者，R
12、R
13和其直接相连的氮原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-8烷酰基的取代基所取代；

各r独立的选自0、1或2。


根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C
1-8烷基、C
2-8链烯基、C
2-8链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
9、-C
0-8-O-R
10、-C
0-8-C(O)R
11、-C
0-8-NR
12R
13、-C
0-8-C(O)NR
12R
13或-C
0-8-N(R
12)-C(O)R
11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
9、-C
0-4-O-R
10、-C
0-4-C(O)OR
10、-C
0-4-C(O)R
11、-C
0-4-O-C(O)R
11、-C
0-4-NR
12R
13、-C
0-4-C(O)NR
12R
13、-C
0-4-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-4-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
9、-C
0-4-O-R
10、-C
0-4-C(O)OR
10、-C
0-4-C(O)R
11、-C
0-4-O-C(O)R
11、-C
0-4-NR
12R
13、-C
0-4-C(O)NR
12R
13、-C
0-4-N(R
12)-C(O)R
11或-C
0-4-N(R
12)-C(O)OR
10的取代基所取代；

优选的，R
1选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
9、-C
0-4-O-R
10、-C
0-4-NR
12R
13或-C
0-4-C(O)NR
12R
13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-O-R
10或-C
0-4-NR
12R
13的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C
0-4-O-R
10、-C
0-4-O-C(O)R
11或-C
0-4-NR
12R
13的取代基所取代；

更优选的，R
1选自氘、卤素、氰基、甲基、乙炔基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、C
5-6芳基、5-6元杂芳基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨基酰基、二甲氨基酰基、甲硫基、磺酰基或甲磺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代。



根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
3、R
4各自独立的选自氢、氘、C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-8-C(O)R
11或-C
0-8-C(O)NR
12R
13，或者，R
3与R
4和其直接相连的氮原子一起形成3-8元杂环基或5-8元杂芳基，

上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C
0-4-O-R
10或-C
0-4-NR
12R
13的取代基所取代；

优选的，R
3选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、三氟甲基、三氘甲基、氨基甲基或氰基甲基，

R
4选自-C
0-2-C(O)R
11或-C
0-2-C(O)NR
12R
13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C
0-2-O-R
10或-C
0-2-NR
12R
13的取代基所取代，

或者，R
3与R
4和其直接相连的氮原子一起形成5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C
0-2-O-R
10或-C
0-2-NR
12R
13的取代基所取代；

更优选的，R
3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，

R
4选自-C(O)R
11或-C(O)NR
12R
13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，

或者，R
3与R
4和其直接相连的氮原子一起形成5...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓海兵，杨飞，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31