治疗嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的副作用的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括向已经或正在接受CAR T细胞疗法的受试者给予间充质干细胞(MSC)。

Treatment of side effects of chimeric antigen receptor (car) T cell therapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的副作用的方法
本专利技术涉及治疗嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的副作用。
技术介绍
免疫疗法是一种生物疗法，旨在改善受试者的天然免疫系统以抵抗疾病。通常，免疫疗法是指癌症免疫疗法。癌症免疫疗法的一个发展领域是过继细胞转移(ACT)，过继细胞转移中将T细胞分离，工程化以识别和攻击癌细胞，然后扩增并重新引入患有癌症的受试者。这可能涉及分离和工程化受试者自身的T细胞以进行自体ACT，但也正在研究将供体T细胞用于同种异体(有时称为同源)ACT。对于ACT，将T细胞或NK细胞工程化为表达可识别在癌细胞上表达的抗原的受体。所述受体可以是T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)。表达CAR的T细胞被称为CART细胞。迄今为止，尽管对实体瘤的试验非常有限，但ACT和CART细胞疗法已主要用于血液癌，并且仅限于小型临床试验。尽管如此，CART细胞疗法在晚期癌症受试者中已展现出印象深刻的反应。已经受CART细胞疗法(通常使用针对CD19(B细胞上存在的一种细胞表面抗原)的CAR)的癌症包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、一些类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤)、以及多发性骨髓瘤。CART细胞疗法尽管具有前景，但并非没有副作用和重大风险。观察到的副作用包括与巨噬细胞活化综合征(MAS)有关的细胞因子释放综合征(CRS)，靶标上的癌外效应(其导致类似于移植物抗宿主病(GVHD)和B细胞发育不全的结果)，肿瘤溶解综合征(TLS)，神经毒性(如脑水肿)，和由受试者的对包括非人抗原的CAR的IgG反应引起的过敏反应。已经用包括类固醇在内的标准支持疗法治疗CRS。但是，类固醇可影响受试者的CART细胞活性或增殖。CRS的另一种疗法是给予在CRS中升高的促炎症细胞因子的抑制剂。抗IL-6受体抗体托珠单抗和TNF抑制剂依那西普已被用于治疗CRS。导致抗体产生减少的B细胞发育不全已通过静脉注射免疫球蛋白来治疗以防止感染。已通过标准支持疗法管理TLS，所述标准支持疗法包括水合、利尿、给予别嘌呤醇和重组尿酸氧化酶，以及根据需要进行血液透析。尽管这些副作用得到了不同程度的成功管理，但还没有完全成功，在许多临床试验中，不良事件有规律地发生，并且甚至有受试者死亡。显然，需要针对ACT副作用的改善的预防和/或疗法，特别是CART细胞疗法。应当理解，如果本文提到了任何现有技术公开案，则这一参考文献在澳大利亚或任何其他国家并不构成承认所述公开案构成本领域一般常识的一部分。
技术实现思路
第一方面提供了一种用于治疗CART细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括向已经或正在接受CART细胞疗法的受试者给予间充质干细胞(MSC)。第一方面的替代或另外的实施方案提供了间充质干细胞(MSC)在制造药物中的用途，所述药物用于在已经或正在接受CART细胞疗法的受试者中治疗CART细胞疗法的副作用。第一方面的另外的替代或另外的实施方案提供了一种间充质干细胞(MSC)，其用于在已经或正在接受CART细胞疗法的受试者中治疗CART细胞疗法的副作用。在一个实施方案中，所述MSC具有CD73+CD105+CD90+CD146+CD44+CD10+CD31-CD45-表型。在一个实施方案中，所述MSC表达miR-145-5p、miR-181b-5p、和miR-214-3p，但不表达miR-127-3p和miR-299-5p。在一个实施方案中，治疗包括向所述受试者给予约1x106至约1x107个MSC。在一个实施方案中，治疗包括在所述受试者接受所述CART细胞疗法之前、期间或之后给予一种或多种所述MSC。在一个实施方案中，治疗包括在所述受试者接受所述CART细胞疗法后给予一种或多种所述MSC。在一个实施方案中，治疗包括在所述受试者接受所述CART细胞疗法后24小时至72小时内给予一种或多种所述MSC。在一个实施方案中，所述副作用或症状是：细胞因子释放综合征(CRS)，任选地白细胞介素6(IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-2、IL-2-受体α、IL-8、IL-10、或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)的释放；巨噬细胞活化综合征(MAS)；靶标上的癌外效应，任选地B细胞发育不全；肿瘤溶解综合征(TLS)；神经毒性，任选地脑水肿；或过敏反应。在一个实施方案中，所述CART细胞疗法用于治疗：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；转化的滤泡性淋巴瘤(TFL)；多发性骨髓瘤(MM)；套细胞淋巴瘤(MCL)；急性骨髓性白血病(AML)；或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在一个实施方案中，所述CAR是抗CD19CAR。在一个实施方案中，所述受试者是哺乳动物，任选地是人。第二方面提供了一种在哺乳动物受试者中用于治疗、改善、或减轻CART细胞疗法副作用的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含间充质干细胞(MSC)，其中通过包括以下的方法制备所述MSC：(a)在含氧量正常的条件下在包含LiCl和FGF2但不包括PDGF的间充质细胞集落形成培养基(M-CFM)中培养原始中胚层细胞持续足够的时间以形成间充质细胞集落；以及(b)贴壁培养(a)的间充质细胞集落，以产生所述MSC，其中(b)的MSC表达miR-145-5p、miR-181b-5p、和miR-214-3p但不表达miR-127-3p和miR-299-5p，和/或具有表型CD73+CD105+CD90+CD146+CD44+CD10+CD31-CD45-。第三方面提供了包括第二方面的治疗组合物的容器。附图说明图1是鉴定为SEQIDNO:7的核酸序列，其编码来自人CD28的共刺激信号传导元件，所述共刺激信号传导元件包括跨膜和细胞外部分。图2是鉴定为SEQIDNO:8的编码人CD3ζ链胞质结构域的核酸序列。图3是实施例18的实验设计的示意图。图4是示出实施例18的对照和测试小鼠的直肠温度的图。图5是示出实施例18的对照和测试小鼠的临床得分的图。0＝正常活动；1＝正常活动，立毛，脚尖步态；2＝弯腰，活动减少，但仍可以移动；3＝运动力不足，但在激励时移动；4＝垂死，被安乐死。图6是一组图，其示出了实施例18的小鼠外周血中的小鼠CD45+细胞百分比、人CD45+细胞百分比、CD4+细胞(作为占人CD45+细胞的百分比)、以及CD8+细胞(作为占人CD45+细胞的百分比)。图7是示出实施例18的小鼠的外周血中人CD4+T细胞上的CD69表达的一组图。图8是示出实施例18的小鼠的外周血中人CD8+T细胞上的CD69表达的图。图9是一组图，其示出了实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗CAR T细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括向已经或正在接受CART细胞疗法的受试者给予间充质干细胞(MSC)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 AU 20179012731.一种用于治疗CART细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括向已经或正在接受CART细胞疗法的受试者给予间充质干细胞(MSC)。


2.间充质干细胞(MSC)在制造药物中的用途，所述药物用于在已经或正在接受CART细胞疗法的受试者中治疗CART细胞疗法的副作用。


3.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的用途，其中所述MSC具有CD73+CD105+CD90+CD146+CD44+CD10+CD31-CD45-表型。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述MSC表达miR-145-5p、miR-181b-5p、和miR-214-3p，但不表达miR-127-3p和miR-299-5p。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法或用途，其中治疗包括向所述受试者给予约1x106至约1x107个MSC。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法或用途，其中治疗包括在所述受试者接受所述CART细胞疗法之前、期间或之后给予一种或多种所述MSC。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法或用途，其中治疗包括在所述受试者接受所述CART细胞疗法后给予一种或多种所述MSC。


8.根据权利要求7所述的方法或用途，其中治疗包括在所述受试者接受所述CART细胞疗法后24小时至72小时内给予一种或多种所述MSC。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中所述副作用或症状是：细胞因子释放综合征(CRS)，任选地白细胞介素6(IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·凯利，I·斯卢克文，
申请(专利权)人：洋蓟治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU