高内聚双重交联人工玻璃体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及高内聚双重交联人工玻璃体及其制备方法。该水凝胶由第一溶液和第二溶液制得，第一溶液含有的第一组分为醛基化透明质酸，第二溶液含有的第二组分为氨基化透明质酸。该制备方法包括将第一溶液和第二溶液共混。本发明专利技术的高内聚双重交联人工玻璃体可通过注射的方式在空玻璃体腔内原位成胶，对视网膜进行有效顶压；无毒副作用，生物相容性好且内聚性好，不会引起眼内炎症反应和眼压升高；无需二次取出，在眼内缓慢降解，空余的位置由房水进行替代补充；此外，还能通过粘附作用将局限性脱离的视网膜复位。

High cohesion double crosslinking artificial glass and its preparation

【技术实现步骤摘要】
高内聚双重交联人工玻璃体及其制备方法
本专利技术涉及一种高内聚双重交联人工玻璃体及其制备方法，属于医用材料

技术介绍
据申请人了解，玻璃体为眼部最大的组织，处在晶状体和视网膜之间，是由胶原和透明质酸钠构成的一种凝胶状结构。玻璃体和晶状体、房水、角膜等一同构成了眼部的屈光系统，对视网膜起支撑作用。在临床上，因玻璃体出血、眼球内异物、视网膜脱离、眼内炎、外伤导致晶体掉入玻璃体腔或视网膜上有寄生虫等原因需要进行玻璃体切除手术，为了防止玻璃体切除后视网膜脱落，需要打入气体或硅油。但气体吸收快无法提供足够的顶压时间，硅油易引起乳化、眼压升高、白内障等副作用需要二次手术取出。针对临床上现有人工玻璃体替代物的缺点，研究者们尝试用新的材料和技术手段来制备更加理想的人工玻璃体。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)注射到眼内不会对视网膜造成损伤，但会引起玻璃体混浊，且在眼内存留时间过短，Dalton等人的实验证明其注射入兔眼模型后1个月仅存留50％，推测与炎性细胞介导的吞噬有关(HongY,ChirilaTV,VijayasekaranS,etal.Biodegradationinvitroandretentionintherabbiteyeofcrosslinkedpoly(1-vinyl-2-pyrrolidone)hydrogelasvitreoussubstitute[J].JournalofBiomedicalMaterialsResearch,1998,39(4):650-659.)。Tsujinaka等人以PEG为主体制备出一款温敏水凝胶，无细胞毒性，注射入兔眼模型，其在90天的观察时间内眼压一直维持稳定，未发生急性反应和变浑；但由于PEG不降解，其作为一种永久性替代物的长期安全性仍不确定(AnnakaM,MortensenK,VigildME,etal.DesignofanInjectableinSituGelationBiomaterialsforVitreousSubstitute[J].Biomacromolecules,2011,12(11):4011-4021.)。专利号CN03126845.5、授权公告号CN1212104C的中国专利技术专利，公开了一种可调眼压的高分子薄膜囊袋式人工玻璃体，其包括囊袋、引流管和弹射手柄，囊袋与人眼玻璃体腔内的形状和体积相适应，囊袋上方连接引流管，引流管上设有引流阀，囊袋和引流管藏于弹射手柄内，弹射手柄的头部夹持囊袋；其囊袋由乙烯和醋酸乙烯共聚物组成，将囊袋推入玻璃体腔后，将水注入囊袋内，囊袋膨胀充满整个玻璃体腔，以此来替代玻璃体。然而，该技术方案需要在眼部切开入口以推注入囊袋，这就不如注射来得安全便捷。专利号CN201610266469.9、授权公告号CN105833344B的中国专利技术专利，公开了一种可注射水凝胶在玻璃体切除手术中作为眼内填充物应用，以及作为眼内用药载体应用；该可注射水凝胶由两剂组成，第一剂是含氧化多糖的胶液，第二剂是含甲壳素衍生物和/或胶原蛋白的胶液，两剂分别装入双联注射器的两个注射管中，两剂胶液经双联注射器同时推注，在推注过程中发生混合、交联，即氧化多糖的双醛基与甲壳素衍生物和/或胶原蛋白的氨基发生交联反应，形成具有粘弹性的水凝胶。然而，该技术方案并没有关注水凝胶的内聚性，与本专利技术并不相同。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种高内聚双重交联人工玻璃体的成套原料，采用该成套原料可以制备高内聚双重交联人工玻璃体；同时，还提供相应的高内聚双重交联人工玻璃体制剂，以及成套原料、制剂的制备方法。本专利技术解决其技术问题的技术方案如下：一种高内聚双重交联人工玻璃体的成套原料，由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为醛基化透明质酸，所述第二组分为氨基化透明质酸；所述醛基化透明质酸的开环率为10～20％，所述氨基化透明质酸的接枝率为40～80％。采用该成套原料可以制备出高内聚双重交联人工玻璃体，作为玻璃体替代物。本专利技术成套原料进一步完善的技术方案如下：优选地，所述第一组分由以下方法制得：F1.将透明质酸溶于纯化水以形成透明质酸溶液，并将高碘酸钠溶于纯化水以形成高碘酸钠溶液；F2.将高碘酸钠溶液加入透明质酸溶液中，避光反应；反应结束后，将反应液透析或超滤，并将所得产物冻干即得第一组分；所述第二组分由以下方法制得：G1.将透明质酸溶于纯化水以形成透明质酸溶液；将活化剂溶于纯化水以形成活化剂溶液，所述活化剂为EDC或DMTMM；将双氨基化合物溶于纯化水以形成双氨基化合物溶液，所述双氨基化合物为胱胺、乙二胺、己二胺、己二酰二胺、或己二酸二酰肼；G2.将活化剂溶液加入透明质酸溶液中进行活化反应；活化反应结束后，将反应液加入双氨基化合物溶液中进行氨基化反应；氨基化反应结束后，将反应液透析或超滤，并将所得产物冻干即得第二组分。更优选地，F1中，所述透明质酸溶液的浓度为5～100mg/mL，所述高碘酸钠与透明质酸重复单元的摩尔比为1:10～1:2；F2中，避光反应时间为1～24小时；反应温度为常温，常温指26℃±5℃；G1中，所述透明质酸溶液的浓度为5～50mg/mL，所述透明质酸溶液以盐酸调节pH至4.75±0.25；所述双氨基化合物与透明质酸重复单元的摩尔比为1:1～20:1，所述双氨基化合物溶液以盐酸调节pH至与透明质酸溶液相同；所述活化剂占整个体系质量的质量分数为0.1～1％，所述整个体系质量为透明质酸溶液、活化剂溶液、双氨基化合物溶液的总质量，所述活化剂溶液采用0℃-4℃预冷的纯化水配制；G2中，活化反应时间为0.5～12小时；氨基化反应时间为4～24小时；氨基化反应结束时采用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0以上来终止反应；活化反应温度、氨基化反应温度均为常温，常温指26℃±5℃；F1、G1中，透明质酸重复单元的摩尔量＝透明质酸的质量÷透明质酸重复单元的分子量。采用以上优选方案的成套原料，可以制备出更好的高内聚双重交联人工玻璃体。一种高内聚双重交联人工玻璃体成套原料的制备方法，所述成套原料由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为醛基化透明质酸，所述第二组分为氨基化透明质酸；所述醛基化透明质酸的开环率为10～20％，所述氨基化透明质酸的接枝率为40～80％；所述制备方法由第一组分的制备方法和第二组分的制备方法构成；所述第一组分的制备方法包括以下步骤：F1.将透明质酸溶于纯化水以形成透明质酸溶液，并将高碘酸钠溶于纯化水以形成高碘酸钠溶液；F2.将高碘酸钠溶液加入透明质酸溶液中，避光反应；反应结束后，将反应液透析或超滤，并将所得产物冻干即得第一组分；所述第二组分的制备方法包括以下步骤：G1.将透明质酸溶于纯化水以形成透明质酸溶液；将活化剂溶于纯化水以形成活化剂溶液，所述活化剂为EDC或DMTMM；将双氨基化合物溶于纯化水以形成双氨基化合物溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高内聚双重交联人工玻璃体的成套原料，由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为醛基化透明质酸，所述第二组分为氨基化透明质酸；所述醛基化透明质酸的开环率为10～20％，所述氨基化透明质酸的接枝率为40～80％。/n

【技术特征摘要】
20190819 CN 20191076247761.一种高内聚双重交联人工玻璃体的成套原料，由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为醛基化透明质酸，所述第二组分为氨基化透明质酸；所述醛基化透明质酸的开环率为10～20％，所述氨基化透明质酸的接枝率为40～80％。


2.根据权利要求1所述的高内聚双重交联人工玻璃体成套原料，其特征是，所述第一组分由以下方法制得：
F1.将透明质酸溶于纯化水以形成透明质酸溶液，并将高碘酸钠溶于纯化水以形成高碘酸钠溶液；
F2.将高碘酸钠溶液加入透明质酸溶液中，避光反应；反应结束后，将反应液透析或超滤，并将所得产物冻干即得第一组分；
所述第二组分由以下方法制得：
G1.将透明质酸溶于纯化水以形成透明质酸溶液；将活化剂溶于纯化水以形成活化剂溶液，所述活化剂为EDC或DMTMM；将双氨基化合物溶于纯化水以形成双氨基化合物溶液，所述双氨基化合物为胱胺、乙二胺、己二胺、己二酰二胺、或己二酸二酰肼；
G2.将活化剂溶液加入透明质酸溶液中进行活化反应；活化反应结束后，将反应液加入双氨基化合物溶液中进行氨基化反应；氨基化反应结束后，将反应液透析或超滤，并将所得产物冻干即得第二组分。


3.根据权利要求2所述的高内聚双重交联人工玻璃体成套原料，其特征是，F1中，所述透明质酸溶液的浓度为5～100mg/mL，所述高碘酸钠与透明质酸重复单元的摩尔比为1:10～1:2；
F2中，避光反应时间为1～24小时；反应温度为常温，常温指26℃±5℃。


4.根据权利要求3所述的高内聚双重交联人工玻璃体成套原料，其特征是，G1中，所述透明质酸溶液的浓度为5～50mg/mL，所述透明质酸溶液以盐酸调节pH至4.75±0.25；所述双氨基化合物与透明质酸重复单元的摩尔比为1:1～20:1，所述双氨基化合物溶液以盐酸调节pH至与透明质酸溶液相同；所述活化剂占整个体系质量的质量分数为0.1～1％，所述整个体系质量为透明质酸溶液、活化剂溶液、双氨基化合物溶液的总质量，所述活化剂溶液采用0℃-4℃预冷的纯化水配制；
G2中，活化反应时间为0.5～12小时；氨基化反应时间为4～24小时；氨基化反应结束时采用氢氧化钠溶液调节pH值至8.0以上来终止反应；活化反应温度、氨基化反应温度均为常温，常温指26℃±5℃；
F1、G1中，透明质酸重复单元的摩尔量＝透明质酸的质量÷透明质酸重复单元的分子量。


5.一种高内聚双重交联人工玻璃体成套原料的制备方法，所述成套原料由第一组分和第二组分构成，其特征是，所述第一组分为醛基化透明质酸，所述第二组分为氨基化透明质酸；所述醛基化透明质酸的开环率为10～20％，所述氨基化透明质酸的接枝率为40～80％；
所述制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴亮亮，曹彬，万文倩，朱健，
申请(专利权)人：江苏地韵医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32