甘露糖醛二酸的组合物在治疗炎症中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合在治疗炎症方面的应用。

Application of mannose aldehyde diacid composition in the treatment of inflammation

【技术实现步骤摘要】
甘露糖醛二酸的组合物在治疗炎症中的应用
本专利技术涉及通过生物活性筛选的方法得到甘露糖醛二酸的最佳组合物在治疗炎症方面的应用。
技术介绍
炎症(Inflammation)是指生物组织受到外伤、出血或病原感染、异物等刺激，激发的生理反应。炎症反应涉及一些特定自体活性物质，如前列腺素类和白三烯类物质，及特定炎性细胞因子，如白介素类等物质的变化。炎症的发生除清除异物、消除感染外。过度的炎症反应还能够损伤机体自身物质。目前，常用抗炎药物除对因使用抗生素外，主要是甾体和非甾体抗炎药物。甘露糖醛二酸由于其潜在的药用价值已经受到广泛的重视。甘露糖醛二酸通常以海藻酸为原料经过多步骤制得。在原料海藻酸的多糖分子中，有由甘露糖醛酸(D-mannuronicacid)通过β-1，4-糖苷键连接形成的M段、古罗糖醛酸(L-guluronicacid)通过α-1，4-糖苷键连接形成的G段，以及由这两种糖杂合形成的MG段。甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的结构式如下(I)式所示：M段和G段可以从原料海藻酸中分离。通常的方法可以简单描述为：将海藻酸初步降解后可得到聚甘露糖醛酸和聚古罗糖醛酸的混合多糖，混合多糖再经酸法沉淀后，可以除去其中的聚古罗糖醛酸，进一步精制可以得到纯度在90％以上的均聚甘露糖醛酸(下文中也称“M段中间体”)。例如，可参见中国专利申请No.98806637.8以及CN02823707.2所披露的方法。为制备寡聚甘露糖醛酸，可将上述得到的M段中间体在酸性条件下加热进一步酸解得到所需分子量范围的小片段甘露糖醛酸聚合物。另外，也有通过氧化降解的办法提升降解效率，同时可以将还原末端氧化为开环的糖二酸，详见耿美玉等人的中国专利申请200580009396.5(专利文献1)及美国专利US8835403B2(专利文献2)。为了方便叙述，专利文献1和2在下文中统称为在先专利，它们以引证的方式全部并入本文。在先专利披露的甘露糖醛二酸的反应过程可通过如下反应方程式(II)表示，即寡聚甘露糖醛酸多糖还原端的甘露糖醛酸C1-位醛基氧化成羧基。在上述氧化转化过程中，常用的氧化剂有碱性硫酸铜溶液，即菲林试剂，在先专利即采用了该氧化方法，具体为：在碱性条件下，将反应底物聚甘露糖醛酸即上文的M段中间体加入硫酸铜溶液中，在沸水浴中反应15分钟至2小时。该法是以Cu2+离子为氧化剂氧化醛基，反应中产生砖红色的氧化亚铜沉淀，这个反应常用于鉴定还原性糖。在先专利公开了甘露寡糖二酸具有抗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)和抗糖尿病的作用。阿尔茨海默病与II型糖尿病的发病过程与淀粉样蛋白(β-amyloid及amylin)密切相关。淀粉样蛋白聚集以后产生蛋白寡聚体，进一步聚集形成纤维。这些蛋白聚集物有细胞毒性，在细胞内诱导氧化反应损伤线粒体以及引发炎症反应等级联反应，造成大量的神经元和β细胞损伤，最终导致阿尔茨海默病与II型糖尿病的发生。甘露寡糖二酸靶向淀粉样蛋白并拮抗其诱导的级联反应，由此具有预防和治疗阿尔茨海默病与II型糖尿病的作用。在先专利CN106344594A公开了还原端1位为羧基的甘露糖醛酸寡糖及其衍生物在治疗炎症方面的应用，并公开了四糖-十糖混合物在治疗炎症方面的药效活性情况。
技术实现思路
本专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合物在治疗炎症中的用途。本专利技术还涉及一种治疗炎症的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本专利技术所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物。本专利技术涉及的甘露糖醛二酸寡糖组合物，包含具有式(III)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，并且其中，n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。申请人发现，特定组合的甘露糖醛二酸组合物对于治疗炎症反应表现出有利的效果，同时，由于其源于天然产物的高安全性，有利于缓解患者的慢性或急性疼痛。附图说明图1是产品A中二糖、三糖和四糖的质谱图。图2是产品A中五糖、六糖和七糖的质谱图。图3是产品A中八糖、九糖和十糖的质谱图。图4表示单一聚合度的甘露寡糖二酸对Aβ诱导的神经炎症的抑制作用。图5a和5b表示本专利技术的寡糖组合物及六糖对小鼠类风湿性关节炎的治疗作用；图5b中横坐标的编号分别对应的样品为：i：对照组；ii：模型组；iii：产品A；iv：产品B；v：产品C；vi：产品D；vii：对比实验样品；viii：六糖。图6a和6b表示本专利技术的寡糖组合物及六糖对小鼠多发性硬化症的治疗作用；图6b中横坐标附图标记同图5b。图7a和7b表示本专利技术的寡糖组合物及六糖对小鼠系统性红斑狼疮的治疗作用；图7b中横坐标附图标记同图5b。图8a和8b表示本专利技术的寡糖组合物及六糖对小鼠炎性肠炎的治疗作用；图8b中横坐标附图标记同图5b。具体实施方式下文将对本专利技术的各个方面进行具体说明，但本专利技术并不限于这些具体的实施方式。本领域技术人员可以根据下文公开内容的实质对本专利技术进行一些修改和调整，这些调整也属于本专利技术的范围。本专利技术涉及一种甘露糖醛二酸寡糖组合物在治疗炎症中的用途。本专利技术还涉及一种治疗炎症的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本专利技术所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物。本专利技术涉及的甘露糖醛二酸寡糖组合物，包含具有式(III)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，并且其中，n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的60％以上；n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的低于60％。根据一个优选的实施方案，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中m+m’＝1或2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合总重量的50％以上，优选60％-90％，更优选70％-90％。特别地，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中m+m’＝1的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合总重量的10％，优选30-40％。在另一个优选实施方案中，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中m+m’＝2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合总重量的10％，优选30-50％。根据一个优选实施方案，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中n＝1-5的甘露糖醛二酸寡糖的重量总和占所述组合总重量的80-95％。根据一个优选实施方案，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中n＝1-2的甘露糖醛二酸寡糖的重量总和所述组合总重量的10-50％，更优选30-50％。根据一个优选实施方案，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中n＝1-3的甘露糖醛二酸寡糖的重量总和所述组合总重量的20-70％。根据一个优选实施方案，本专利技术的甘露糖醛二酸寡糖组合中n＝1-3的甘露糖醛二酸的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛二酸寡糖重量总和的比例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甘露糖醛二酸寡糖组合物用于制备治疗炎症及由炎症产生的疼痛的药物的用途；其中所述甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种甘露糖醛二酸寡糖组合物用于制备治疗炎症及由炎症产生的疼痛的药物的用途；其中所述甘露糖醛二酸寡糖组合物包含具有式(Ⅲ)的甘露糖醛二酸或其药学上可接受的盐：



其中n为选自1-9的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合总重量的低于60％。


2.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症为血管炎症、神经炎症、关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病、炎症性糖尿病性溃疡、炎症性皮肤病或系统性红斑狼疮。


3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，n＝1-2的甘露糖醛二酸的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，更优选30-50％。


4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，n＝1-3的甘露糖醛二酸的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛二酸重量总和的比例在1.0-3.5之间。


5.根据权利要求1所述的用途，其中所述的甘露糖醛二酸寡糖组合物中，m+m’＝1或2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的50％以上，优选60％-90％，更优选70％-90％。


6.根据权利要求5所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。


7.根据权利要求5所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛二酸的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿美玉，辛现良，张真庆，丁健，
申请(专利权)人：上海绿谷制药有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31