【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于免疫-PET成像的放射性标记的抗-LAG3抗体专利
本公开内容涉及放射性标记的抗-LAG3抗体及其在免疫-PET成像中的用途。序列表序列表的正式副本通过EFS-Web以电子形式与说明书同时提交,序列表为ASCII格式,文件名为“10329WO01_SEQ_LIST_ST25.txt”,创建日期为2018年02月09日,大小约为254KB。该ASCII格式文档中包含的序列表是说明书的一部分,并且其全部内容通过引用并入本申请。
技术介绍
T细胞共刺激和共抑制分子(统称为共信号传导分子)在调控T细胞活化、亚群分化、效应功能和存活中起到关键作用(Chen等,2013,NatureRev.Immunol.13:227-242)。通过T细胞受体(TCR)识别抗原提呈细胞上的同源肽-MHC复合物后,共信号传导受体与T细胞受体在免疫突触中共定位,其中共信号传导受体与TCR信号传导协同作用以促进或抑制T细胞活化和功能(Flies等,2011,YaleJ.Biol.Med.84:409-421)。通过共刺激和共抑制信号(“免疫检查点”)之间的平衡来调控最终的免疫应答(Pardoll2012,NatureReviewsCancer12:252-264)。淋巴细胞活化基因-3(LAG3)在介导外周T细胞耐受中作为一种这样的“免疫检查点”发挥功能。LAG3(也称为CD223)是在活化的CD4和CD8T细胞、γδT细胞、自然杀伤T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、浆细胞样树突状细胞以及调节性T细胞上表达的一种503个氨基酸 ...
【技术保护点】
1.一种放射性标记的抗体缀合物,所述缀合物包含结合淋巴细胞活化基因-3(LAG3)的抗体或其抗原结合片段和正电子发射体。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 US 62/457,2871.一种放射性标记的抗体缀合物,所述缀合物包含结合淋巴细胞活化基因-3(LAG3)的抗体或其抗原结合片段和正电子发射体。
2.根据权利要求1所述的缀合物,还包含螯合部分。
3.根据权利要求1或2所述的缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段与一个或多个如式(A)所示的部分共价键合:
-L-MZ
(A)
其中L是螯合部分;M是正电子发射体;以及z在每次出现时独立地为0或1;并且其中至少一个z是1。
4.根据权利要求2所述的缀合物,其中所述螯合部分包含去铁胺。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的缀合物,其中所述正电子发射体是89Zr。
6.根据权利要求3所述的缀合物,其中-L-M是
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的缀合物,其中抗体或其抗原结合片段与1个、2个或3个如式(A)所示的部分共价键合。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段具有选自下组的一种或多种性质:
(a)在37℃下,根据表面等离子体共振测定中所测量的,以小于约8nM的结合解离平衡常数(KD)结合单体人LAG3;
(b)在25℃下,在表面等离子共振测定中,以小于约10nM的KD结合单体人LAG3;
(c)在37℃下,根据表面等离子共振测定中所测量的,以小于约1nM的KD结合二聚人LAG3;和
(d)在25℃下在表面等离子共振测定中,以小于约1.1nM的KD结合二聚人LAG3。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)中的3个重链互补决定区(HCDR),其中所述HCVR具有选自下组的氨基酸序列:SEQIDNO:2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、458、466、474、482、490、498、506、514、538和554;和轻链可变区(LCVR)中的3个轻链互补决定区(LCDR),其中所述LCVR具有选自下组的氨基酸序列:SEQIDNO:10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、522、530、546和562。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQIDNo:420的重链互补决定区(HCDR)-1;含有SEQIDNO:422的HCDR2;和含有SEQIDNO:424的HCDR3;含有SEQIDNo:428的轻链互补决定区(LCDR)-1;含有SEQIDNO:430的LCDR2;和含有SEQIDNO:432的LCDR3。
11.根据权利要求1-9中任意一项所述的缀合物,其中所述抗体包含SEQIDNO:418所示的HCVR中的3个CDR;和SEQIDNO:426所示的LCVR中的3个CDR。
12.一种对表达LAG3的组织进行成像的方法,所述方法包括向所述组织施用权利要求1-11中任意一项所述的放射性标记的抗体缀合物;和通过正电子发射断层扫描(PET)成像来可视化LAG3的表达情况。
13.一种用于治疗肿瘤的方法,所述方法包括:
(a)选择具有实体瘤的对象;
(b)确定所述实体瘤包含LAG3-阳性细胞,包括:(i)向需要其的对象施用权利要求1-11中任意一项所述的放射性标记的抗体缀合物;和(ii)通过正电子发射断层扫描(PET)成像在所述肿瘤中对所述放射性标记的抗体缀合物的定位进行成像,其中在所述肿瘤中所述放射性标记的抗体缀合物的存在表明所述肿瘤包含LAG3-阳性细胞;和
(c)将一个或多个剂量的抗肿瘤疗法施用于需要其的所述对象。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述抗肿瘤疗法选自下组:LAG3抑制剂、PD-1/PD-L1信号轴抑制剂、CTLA-4抑制剂、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD47抑制剂、GITR抑制剂、另一种T细胞共抑制剂或配体的拮抗剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂、Ang2抑制剂、转化生长因子β(TGFβ)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、CD20抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、癌症疫苗、双特异性抗体、细胞毒素、化疗剂、环磷酰胺、放射疗法、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15和抗体药物缀合物(ADC)。
15.根据权利要求13或14所述的方法,其中所述抗肿瘤疗法选自下组:抗-LAG3抗体、REGN2810、BGB-A317、纳武单抗、匹利珠单抗(pidilizumab)、帕姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MDX-1105、REGN3504、伊匹单抗、抗-CD-28抗体、抗-2B4抗体、抗-LY108抗体、抗-LAIR1抗体、抗-ICOS抗体、抗-CD160抗体、抗-VISTA抗体、阿柏西普、贝伐单抗、雷珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、奈司珠单抗(nesvacumab)、厄洛替尼、西妥昔单抗、利妥昔单抗、抗-CA9抗体、抗-CA125抗体、抗黑色素瘤相关抗原3(MAGE3)抗体、抗癌胚抗原(CEA)抗体、抗波形蛋白抗体、抗肿瘤-M2-PK抗体、抗前列腺特异性抗原(PSA)抗体、抗粘蛋白-1抗体、抗-MART-1抗体、抗-CA19-9抗体、卡介苗、CD3xCD20双特异性抗体、PSMAxCD3双特异性抗体、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西紫杉醇、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、长春新碱、环磷酰胺、放射疗法、沙里鲁单抗(sarilumab)、度匹鲁单抗、抗-CD19-DM4ADC和抗-DS6-DM4ADC。
16.根据权利要求13-15中任意一项所述的方法,其中所述抗肿瘤疗法选自下组:抗-LAG3抗体或其抗原结合片段、抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及抗-PD-L1抗体或其抗原结合片段。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述抗肿瘤疗法是抗-LAG3抗体或其抗原结合片段,所述抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包含选自下组的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对内的3个重链互补决定区(HCDR)和3个轻链互补决定区(LCDR):SEQIDNO:2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/522、458/522、466/522、474/522、482/522、490/522、498/530、506/530、514/530、538/546和554/562。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包含选自下组的3个HCDR和3个LCDR:SEQIDNO:4/6/8/12/14/16、20/22/24/28/30/32、36/38/40/44/46/48、52/54/56/60/62/64、68/70/72/76/78/80、84/86/88/92/94/96、100/102/104/108/110/112、116/118/120/124/126/128、132/134/136/140/142/144、148/150/152/156/158/160、164/166/168/172/174/176、180/182/184/188/190/192、196/198/200/204/206/208、212/214/216/220/222/224、228/230/232/236/238/240、244/246/248/252/254/256、260/262/264/268/270/272、276/278/280/284/286/288、292/294/296/300/302/304、308/310/312/316/318/320、324/326/328/332/334/336、340/342/344/348/350/352、356/358/360/364/366/368、372/374/376/380/382/384、388/390/392/396/398/400、404/406/408/412/414/416、420/422/424/428/430/432、436/438/440/444/446/448、452/454/456/524/526/528、460/462/464/524/526/528、468/470/472/524/526/528、476/478/480...
【专利技术属性】
技术研发人员:M·凯利,D·马,W·奥尔森,R·塔瓦莱,G·瑟斯顿,
申请(专利权)人:瑞泽恩制药公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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