(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂*-9-基)氨基)丙酰胺的多晶型物和固体形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及具有以下式I结构的(5)‑2‑((2‑((5)‑4‑(二氟甲基)‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)‑5,6‑二氢苯并[f]咪唑并[1,2‑J][1,4]氧氮杂

(S) Polycrystalline form and solid form of-2 - ((2 - ((s) - 4 - (difluoromethyl) - 2-oxoxazolidine-3-yl) - 5,6-dihydrobenzo [F] imidazo [1,2-d] [1,4] oxaza * - 9-yl) amino) Propionamide and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂*-9-基)氨基)丙酰胺的多晶型物和固体形式及其制备方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年4月28日提交的美国临时申请号62/491,812的优先权权益，该申请的全部内容在此通过引用的方式并入本申请。
本专利技术涉及PI3K抑制剂化合物GDC-0077(名称为(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺)的多晶型物形式。本专利技术还涉及获得GDC-0077的多晶型物形式的方法。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)为在肌醇环的3-羟基残基处使脂质磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。通过PI3-激酶产生的3-磷酸化磷脂(PIP3)发挥募集具有脂质结合结构域(包括普列克(pleckstrin)同源(PH)区)的激酶(诸如Akt及磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1))的第二信使的作用。Akt与膜PIP3的结合使Akt易位至质膜，使Akt与负责活化Akt的PDK1接触。肿瘤抑制因子磷酸酶PTEN使PIP3去磷酸化且因此发挥Akt活化的负调节剂作用。PI3-激酶Akt及PDK1在多个细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡及运动性)的调节中是重要的且为疾病诸如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机制中的重要组分(Vivanco等人(2002)NatureRev.Cancer2:489；Phillips等人(1998)Cancer83:41)。癌症中的主要PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶p110α(US5824492；US5846824；US6274327)。心血管及免疫炎性疾病中涉及其它同工型(WorkmanP(2004)BiochemSocTrans32:393-396；Patel等人(2004)ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch(AbstractLB-247)95thAnnualMeeting,March27-31,Orlando,Florida,USA；AhmadiKandWaterfieldMD(2004)EncyclopediaofBiologicalChemistry(LennarzWJ,LaneMDeds)Elsevier/AcademicPress)。PI3激酶/Akt/PTEN途径为癌症药物研发的有吸引力的靶标，这是因为预期所述调节或抑制剂可抑制增殖、逆转对细胞凋亡的抑制并克服癌细胞对细胞毒性剂的抗性(Folkes等人(2008)J.Med.Chem.51:5522-5532；Yaguchi等人(2006)Jour.oftheNat.CancerInst.98(8):545-556)。PI3K-PTEN-AKT信号传导途径在众多种癌症中失调(SamuelsY等人(2004)Science304(5670):554；CarptenJ等人(2007)Nature；448:439-444)。GDC-0077，也称为IUPAC名称：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺，具有有效的PI3K活性(WO2017/001645，US2017/0015678，EdgarK.等人#156,“PreclinicalcharacterizationofGDC-0077,aPI3Kalphainhibitorinearlyclinicaldevelopment”，和Staben.S.#DDT02-0“DiscoveryofGDC-0077,ahighlyisoformselectiveinhibitorofPI3Kalphathatpromotesselectivelossofmutant-p110alpha”,AmericanAssoc.forCancerRes.(AACR)annualmeeting,2017年4月2日,华盛顿特区)，且正在患有局部晚期或转移实体瘤的患者中加以研究。药品的多种具有不同固态性质的晶形可显示出在生物利用度、储存期及加工期间的行为上的差异。粉末X射线衍射为按照其独特衍射图而鉴别不同晶相的有力工具。医药工业经常遇到相同结晶化学实体具有多种多晶型物的现象。多晶型现象通常具有药品(即，活性药物成分(API))能以两种或更多种晶相存在的特征，所述晶相在晶格中具有不同分子排列和/或构象，从而赋予晶体不同的物理化学性质。能可靠地制备所选多晶型形式的能力为决定药品成功的关键因素。全世界的管理机构均需要适当努力来鉴别药品的多晶型物并检验多晶型物互变。由于通常无法预测多晶型物的行为及其物理化学性质的各自差异，所以必须证实相同产品的批次之间的制造一致性。适当理解多晶型物情况(landscape)及医药多晶型物的性质将有助于制造一致性。原子水平的晶体结构测定及分子间相互作用为确立绝对构型(对映异构体)、相鉴别、质量控制及工艺过程开发控制及优化提供重要信息。广泛认为X射线衍射为用于医药固体的晶体结构分析及晶形鉴别的可靠工具。由于结构测定的速度及准确性，优选药品单晶的可用性。然而，并非总是能获得具有适用于数据收集的大小的晶体。在所述情况下，可由通过在环境条件下和/或在可变温度或湿度下测量获得的X射线粉末衍射数据来解析晶体结构。
技术实现思路
本专利技术涉及具有以下式I结构的名称为(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺的PI3K抑制剂GDC-0077(CAS登记号2060571-02-8,Genentech,Inc.)的多晶型物形式：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体及药用盐。本专利技术的一方面为GDC-0077的多晶型物形式的药物组合物。本专利技术的一方面为使用GDC-0077的多晶型物形式治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法。本专利技术的一方面为制备GDC-0077的结晶多晶型物的方法。本专利技术的一方面为(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺的结晶、无水多晶型物(指定为形式A多晶型物)，其显示出具有以在约5.7°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式A多晶型物显示出具有以在约5.7°、11.4°和19.0°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式A多晶型物显示出具有以在约5.7°、11.4°、17.2°、19.0°、19.7°和24.4°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170428 US 62/491,8121.(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺的指定为形式A多晶型物的结晶、无水多晶型物，其显示出具有以在约5.7°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。


2.权利要求1的形式A多晶型物，其中形式A多晶型物显示出具有以在约5.7°、11.4°和19.0°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。


3.权利要求1或2的形式A多晶型物，其中形式A多晶型物显示出具有以在约5.7°、11.4°、17.2°、19.0°、19.7°和24.4°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。


4.权利要求1-3中任一项的形式A多晶型物，其特征在于图4中显示的X射线粉末衍射图。


5.权利要求1-3中任一项的形式A多晶型物，其特征在于表2中显示的X射线粉末衍射峰。


6.权利要求1-5中任一项的形式A多晶型物，其中差示扫描量热法DSC显示在212至215℃的熔融吸热。


7.权利要求1-6中任一项的形式A多晶型物，其特征在于图7A中显示的13CSSNMR(固态核磁共振)光谱。


8.权利要求1-7中任一项的形式A多晶型物，其特征在于图7B中显示的19FSSNMR(固态核磁共振)光谱。


9.(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺的指定为形式D多晶型物的结晶、无水多晶型物，其显示出具有以在约7.5°、10.8°、16.8°和20.4°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。


10.权利要求9的形式D多晶型物，其中形式D多晶型物显示出具有以在约7.5°、8.6°、10.8°、16.8°、19.2°和20.4°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。


11.(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺的指定为形式B多晶型物的结晶、三水合物多晶型物，其显示出具有以在约5.4°、10.5°和25.2°的2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。


12.一种药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·查克拉瓦蒂，韩翀，S·M·凯利，K·纳格普迪，S·萨维奇，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH