氟标BPA的制备方法技术

一种氟标BPA的制备方法，所述方法包括步骤：a)式II化合物与格氏试剂、硼化剂反应，制备得到式III化合物，其中所述式II化合物、式III化合物的结构如说明书中所述。所述方法反应条件温和、操作简单、收率高，对生产设备和生产条件的要求较低，可以满足工业化生产的需要。

Preparation method of fluorine standard BPA

【技术实现步骤摘要】
氟标BPA的制备方法
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，涉及一种氟标BPA的制备方法。
技术介绍
硼中子捕获治疗(BoronNeutronCaptureTherapy,BNCT)是利用含硼(10B)药物对热中子具有高捕获截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕获及核分裂反应产生4He和7Li两个重荷电粒子。两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(LinearEnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。因硼中子捕获治疗的成效取决于肿瘤细胞位置含硼药物浓度和热中子数量，故又被称为二元放射线癌症治疗(binarycancertherapy)；由此可知，除了中子源的开发，含硼药物的开发在硼中子捕获治疗的研究中占有重要角色。含硼苯丙氨酸衍生物作为一种常用的硼中子捕获治疗药物，对于多种恶性肿瘤，如多行性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme)、黑色素细胞瘤(melanoma)等疾病具有很好的疗效。但是目前含硼苯丙氨酸衍生物的制备方法较为复杂，制备条件苛刻，难以满足临床使用的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氟标BPA的制备方法，所述方法实验条件温和、操作简单，对生产设备和生产条件的要求较低，可以满足工业化生产的需要。本专利技术提供了一种2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(氟标BPA)的制备方法，所述方法包括步骤：a)式II化合物与格氏试剂、硼化剂反应，制备得到式III化合物在另一优选例中，所述方法还包括步骤：b)所述式II化合物中的氨基和羧基进行脱保护反应，制备得到式I化合物在另一优选例中，所述方法还包括步骤：c)将式IV化合物中的频哪醇硼酸酯基取代为18F得到所述III化合物在另一优选例中，，所述格氏试剂包括：C1-10烷基氯化镁、C1-10烷基溴化镁、C3-10环烷基氯化镁、C3-10环烷基溴化镁、C6-10芳香基氯化镁、C6-10芳香基溴化镁，或其组合。在另一优选例中，，所述硼化剂包括：联硼酸频哪醇酯、联邻苯二酚硼酸酯、联(3,3-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、三乙醇胺硼酸酯、硼酸三甲酯、硼酸三丙酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、联硼酸新戊二醇酯，或其组合。在另一优选例中，所述B为10B。在另一优选例中，所述方法还包括步骤：在0-60℃条件下，式III化合物、硼化剂、双二甲胺基乙基醚混合，降温至-10℃-10℃，缓慢滴加格氏试剂，待反应完成后进行分离、纯化，得到所述式II化合物。在另一优选例中，所述方法还包括在滴加格氏试剂后，加入氯化铝或氯化锂，调节所述格氏试剂的反应活性。在另一优选例中，所述格氏试剂包括：C1-10烷基氯化镁、C1-10烷基溴化镁、C3-10环烷基氯化镁、C3-10环烷基溴化镁、C6-10芳香基氯化镁、C6-10芳香基溴化镁，或其组合。在另一优选例中，所述格氏试剂选自下组：C1-5烷基氯化镁、C1-5烷基溴化镁、C5-7环烷基氯化镁、C5-7环烷基溴化镁、C6-8芳香基氯化镁、C6-8芳香基溴化镁，或其组合。在另一优选例中，所述格氏试剂选自下组：叔丁基氯化镁、环己基氯化镁、叔戊基氯化镁，或其组合。在另一优选例中，所述步骤a)还加入双(2-甲基氨基乙基)醚。在另一优选例中，所述硼化剂包括：联硼酸频哪醇酯、联邻苯二酚硼酸酯、联(3,3-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、三乙醇胺硼酸酯、硼酸三甲酯、硼酸三丙酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、联硼酸新戊二醇酯，或其组合。在另一优选例中，所述硼化剂具有≥95％的10B纯度。在另一优选例中，所述硼化剂选自下组：联硼酸频哪醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三丙酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯，或其组合。在另一优选例中，式IV化合物与氟化试剂在惰性溶剂中反应，制备得到式III化合物；在另一优选例中，所述氟化试剂为K18F/Kryptofix(2.2.2)。在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇，或其组合。应理解，在本专利技术范围内，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入地研究，发现了一种氟标BPA的制备方法，所述方法实验条件温和、操作简单，通过使用格式试剂、特定的溶剂提高了产物的纯度、收率，对生产设备和生产条件的要求较低，可以满足工业化生产的需要。在此基础上，完成了本专利技术。术语除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本专利技术主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。“F”指氟，包括具有放射性和非放射性的氟，如18F、19F，优选为18F。“B”指硼，包括具有放射性和非放射性的硼，优选为10B。如本文所用，含有m-n个碳原子的化合物用“Cm-n”表示，例如“C1-20烷基”表示含有1-20个碳原子的直链或含支链的烷基；例如“C3-20环烷基”是指含有3-20个碳原子的具有碳环结构的烷基，包括含支链的环烷基；例如“C6-20芳香基”是指含有6-20个碳原子的含芳香环结构的烷基，包括含有支链的烷基，如苯基、苄基、苯乙基等类似结构；由于篇幅限制，不再一一累述。如本文所用，术语“丙基”、“丁基”、“戊基”等烷基包括其所有的异构体，例如“丁基”包括正丁基、异丁基、叔丁基等。本专利技术的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种基团的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本专利技术的范围之内。本专利技术包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟标BPA的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：/na)式II化合物与格氏试剂、硼化剂反应，制备得到式III化合物，其中B为

【技术特征摘要】
1.一种氟标BPA的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
a)式II化合物与格氏试剂、硼化剂反应，制备得到式III化合物，其中B为10硼



b)所述式II化合物中的氨基和羧基进行脱保护反应，制备得到氟标BPA，所述氟标BPA具有式I结构



c)将式IV化合物中的频哪醇硼酸酯基取代为18F得到所述III化合物





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂包括：C1-10烷基氯化镁、C1-10烷基溴化镁、C3-10环烷基氯化镁、C3-10环烷基溴化镁、C6-10芳香基氯化镁、C6-10芳香基溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜延荣，霍力，李方，何静，李世红，刘渊豪，
申请(专利权)人：中国医学科学院北京协和医院，
类型：发明
国别省市：北京;11