防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物及动物模型构建方法技术

本发明专利技术公开了一种防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物及动物模型构建方法，筛选药物为莱菔子醇提物（AERS），该醇提物中含有芥子碱硫氰酸盐。本发明专利技术还涉及原发高血压、2型糖尿病及同源性疾病动物模型的建立方法。莱菔子醇提物呈现剂量依赖性增加动物饲料消耗量，抑制体重和血压增加，延缓血脂水平的升高；降低空腹血糖、空腹血胰岛素和胰岛素指数；抑制早期动脉粥样硬化的形成；减轻肝重量，维持正常肝形态和肝索排列，抑制肝中央静脉周围肝细胞气球样空泡的形成和炎性细胞浸润，减少肝细胞凋亡数量。具有良好的抗原发高血压和2型糖尿病及其同源性疾病作用。

Drugs and animal model construction methods to prevent or reverse essential hypertension, type 2 diabetes or homologous diseases

【技术实现步骤摘要】
防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物及动物模型构建方法
本专利技术属于医学领域，特别是一种防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物及动物模型构建方法。
技术介绍
原发性高血压和2型糖尿病是全球性慢性疾病，共占世界总人口的17％。全球20-79岁成人中共有4.25亿糖尿病患者。目前我国成人高血压患者已经超过2.7亿人口，成人2型糖尿病患者已经超过全球成人患者总数的1/4，高达1.14亿。并且这一数量随着人类生活水平、生活习惯及老年化进程的加快还将呈现快速上升趋势。原发性高血压和2型糖尿病死亡的主要原因是冠心病、脑卒中、肾功能衰竭、酮症酸中毒，并能损害眼、心、脑等多种器官，严重威胁着人类的健康甚至生命。其慢性难治的特点，占用和消耗了大量的医疗资源，给个人、家庭和社会均带来了沉重的心理压力和严重的经济负担。目前中西结合治疗原发性高血压和2型糖尿病的方法较为系统而完善，可以发挥中西药的优势互补，减少毒副作用，已经取得很大进展。如具有降糖作用的单味中药现已发现70多种(地黄、灵芝、山药、黄芪、葛根等)，加味复方30多种(六味地黄丸、消渴饮、玉泉丸等)。其降糖机制与其多成分多把点效应有关，如纠正脂肪蛋白代谢紊乱、刺激胰岛β细胞活性、增强外周组织对胰岛素的敏感性、抑制糖的异生、改善微循环、清除氧自由基等，且疗效显著，不良反应少。中医学将高血压归于“头痛”、“肝风”、“眩晕”等疾病范畴，并分为阳亢、阴虚和气阴两虚三型，中药治疗的多成分多靶点效应，尽管在兼顾其他病理环节，保护靶器官方面具有独到的优势(如天麻钩藤饮、半夏白术天麻汤、六君子汤、杞菊地黄汤等)，但在近期疗效方面存在多种缺陷，这种多成分多靶点优势在原发性高血压和2型糖尿病前期同源性疾病的防治方面明显乏力。莱菔子(RaphaniSemen，RS)最早记载于1400多年前的《日华子本草》，为十字花科萝卜属(RaphanusL)萝卜(Raphanussativus.L)的成熟种子。味辛、甘，性平，能归脾、胃、肺经，具有消食、降气、除胀和化痰之功效。主治脘腹胀痛、饮食停滞、积滞泻痢、大便秘结、痰壅喘咳。近年来，发现莱菔子主要成分芥子碱硫氰酸盐具有降压和抗癌作用等。其化学成分有黄酮类、多糖类、抗菌素类、生物碱类、挥发油类、脂肪酸类和蛋白类等。其所含微量挥发油主要为甲硫醇(menthyl-mercaptan)。其含α-亚麻酸高，能抗过敏、增智、抗血酸、抗氧化。其所含抗菌素类包括异硫氰酸盐莱菔子素(莱菔硫烷，sul-foraphane，SF)，是Ⅱ相酶诱导剂，有解细菌外毒素作用，尤其可阻止多种化学致癌物所诱导的DNA损伤及肿瘤的发生发展，是蔬菜中最强的抗癌成分，可在肿瘤发展的多个环节中抑制癌细胞的生长与分化，如食结肠癌、管癌、乳腺癌等。RS中的芥子碱是其降压的主要活性成分，含量约为0.17％～0.36％。其降糖、降脂、抗氧化、抗血栓和免疫增强剂为黄酮和多糖类，分别为2.14％和12.73％。日本学者MMo'nicaGiusti等报道RS中含有抗菌蛋白、β/γ-谷甾醇，对大肠杆菌、葡萄球菌、许兰黄癣菌、同心性毛癣菌、铁锈色小芽孢癣菌及羊毛状小芽孢癣菌等有不同程度的抑制作用。由于原发性高血压和2型糖尿病及其同源性疾病的同源机制不清楚。因此，难以根据同源发病机制直接筛选和合成对应疾病靶点的药物；而且，由于导致原发性高血压和2型糖尿病及其同源性疾病病因众多，目前没有具备共同防治或逆转作用的药物，临床用药指南也没有指定专门同时防治或逆转原发性高血压和2型糖尿病及其同源性疾病的药物与策略。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物及动物模型构建方法。本专利技术采取的技术方案是，一种防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物，该药物为莱菔子醇提物(AlcoholextractofRaphaniSemen，AERS)，该醇提物中含有芥子碱硫氰酸盐、莱菔素(raphanin)、莱菔甙、α-β-已烯醛、β-γ-已烯醇、亚油酸、亚麻酸及芥酸甘油酯。由于该莱菔子提取物是多成分，本专利技术利用其复方多成分的多靶点互补作用，对其同源性疾病产生多靶点互补效应，进而防治或者逆转原发高血压或2型糖尿病的同源性疾病(肥胖、高血脂、肝脂肪变性或动脉粥样硬化)。属于“多组分网络药理学”范畴。因此，本专利技术还涉及原发高血压、2型糖尿病及同源性疾病动物模型的建立方法，包括以下步骤：1)选取SPF级Wistar大鼠和ApoE-/-小鼠至少60只以上，进行适应性喂养1周；2)将SPF级Wistar大鼠和ApoE-/-小鼠分别进行随机分组，共分成6组，每组至少10只Wistar大鼠和10只ApoE-/-小鼠，其中一组采用基础饲料喂养，饮用水为自来水，作为对照组；五组以高脂、高胆固醇饲料饲养12周，饮用水为2wt％的盐水；得到原发高血压和2型糖尿病及同源性疾病动物模型。所述SPF级Wistar大鼠和ApoE-/-小鼠的年龄均为8周，Wistar大鼠的体重为180-220g，ApoE-/-小鼠的体重为18-20g。适应性喂养(即为置于22±4℃下，光暗各12h交替环境中进行喂养)，自由进食和饮水。所述高脂、高胆固醇的饲料按重量份计，采用猪油15份、胆固醇0.11份、酪蛋白4份、蛋黄粉10份及基础饲料70份混合而成。饲养时，在恒温22±4℃，光暗各12h交替环境中每天自由进食和饮水。最后3周，以高脂、高胆固醇饲料饲养的五组均每天腹腔注射地塞米松，注射量按体重0.08mg/100g，采用生理盐水稀释成等容量溶液；诱导IR模型；对照组每天腹腔注射等容量生理盐水。尽管原发性高血压和2型糖尿病是全球性慢性疾病，是世界性难题，其发病机制目前不清楚，对其治愈的可能性低。但专利技术人认为只要将患者的相关标准控制在一个合理的水平，同时有效的防治其前期同源性疾病的发生，可以明显减少其发病或者延缓其发病时间，或减轻其并发症，降低危险因素机率，甚至有望成为逆转原发性高血压和2型糖尿病的一种有效途径。因此，在现有原发性高血压和2型糖尿病发病机制不清楚的情况下，通过有效预防或治疗其前期同源性疾病，不失为其中一个有效的防治与逆转措施。为探究其有效方法和药物，我们研究发现，RS醇提物对血脂血压具降低作用，且其主要成分芥子碱硫氰酸盐对血脂血糖、动脉粥样硬化及肝细胞脂肪变性具明显改善作用。基于传统中药RS的低毒(药食两用药物)和相关前期研究，顺应国家中医药发展战略规划导向，本研究欲进一步从细胞水平或分子信号通路(HMGR、SREBP-2和MAPK信号ERK、p38等)，探究莱菔子醇提取物(AlcoholextractofRaphaniSemen，AERS)对原发性高血压和2型糖尿病及其前期同源性疾病的影响与机制。以此推进AERS防治原发性高血压和2型糖尿病及其前期同源性疾病的研究，促进相关药物(水溶制剂)临床研究或预防保健品的开发，有效防治原发性高血压和2型糖尿病重大慢性疾病的同时，促进中医药现代化产业化进程，加快地方经济本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物，其特征在于，该药物为莱菔子醇提物，该醇提物中含有芥子碱硫氰酸盐、莱菔素（raphanin）、莱菔甙、α-β-已烯醛、β-γ-已烯醇、亚油酸、亚麻酸及芥酸甘油酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病的药物，其特征在于，该药物为莱菔子醇提物，该醇提物中含有芥子碱硫氰酸盐、莱菔素（raphanin）、莱菔甙、α-β-已烯醛、β-γ-已烯醇、亚油酸、亚麻酸及芥酸甘油酯。


2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：原发高血压或2型糖尿病的同源性疾病为肥胖、高血脂、肝脂肪变性或动脉粥样硬化。


3.莱菔子提取物在制备防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病或同源性疾病药物中的应用。


4.莱菔子提取物在制备防治或者逆转原发高血压、2型糖尿病的同源性疾病药物中的应用，该同源性疾病为肥胖、高血脂、肝脂肪变性或动脉粥样硬化。


5.原发高血压、2型糖尿病及同源性疾病动物模型的建立方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）选取SPF级Wistar大鼠和ApoE-/-小鼠至少60只以上，进行适应性喂养1周；
2）将SPF级Wistar大鼠和ApoE-/-小鼠分别进行随机分组，共分成6组，每组至少10只Wistar大鼠和10只ApoE-/-小鼠，其中一组采用基础饲料喂养，饮用水为自来水，作为对照组；五组以...

【专利技术属性】
技术研发人员：李莉，黄涵柽，李馨欣，
申请(专利权)人：宜昌市中心人民医院，
类型：发明
国别省市：湖北;42