一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂技术

本发明专利技术涉及一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂，包括以下步骤：将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。本发明专利技术通过在地氯雷他定制剂的制备过程中，先加高活性有机多元羧酸盐对地氯雷他定的活性部位进行占位保护，实验证明这样制备出来的口服溶液有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，该方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性。

Preparation and preparation of desloratadine

【技术实现步骤摘要】
一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂。
技术介绍
地氯雷他定是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物。地氯雷他定是新型第3代抗组胺药，抗过敏作用强，起效快且效力持久。许多临床试验也已经证实了地氯雷他定对成人或儿童的过敏性鼻炎(AR)和慢性特发性荨麻诊(CIU)的疗效和安全性，有着良好的应用前景。SunovionPharmaceuticals(原名Sepracor)于1997年发现该化合物，并拥有化合物的专利权，美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述，并于1997年12月独家授权Schering-Plough(先灵葆雅)，2001年1月17日欧洲注册，适应症为季节性过敏性鼻炎，2001年8月10日增加适应症荨麻疹，主要为片剂和口服溶液剂，同年12月21日在美国注册，适应症为季节性过敏性鼻炎，2003年12月31日在中国批准上市，适应症为过敏性鼻炎，主要为片剂。在中国市场上，主要为五种细分剂型如片剂、分散片、胶囊、干混悬剂和糖浆剂，2016年国家评价性的抽检地氯雷他定制剂质量，发现以下问题：按法定标准检验，103批样品不合格批数为2批，不合格项目为有关物质，主要原因为现行标准不完善；按自行建立的方法检验，不合格批数为8批，不合格项目同样为有关物质，主要原因为提高了杂质限度。国内地氯雷他定制剂质量与原研样品相比仍有一定的提高的空间。现行标准基本可行，但仍需完善和提高，以控制生产过程，提升药品质量。然而，研究发现地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生Maillard反应而产生甲酰化地氯雷他定。专利CN106957349对地氯雷他定杂质制备进行了报道，但是均没有提出具体的减小杂质的解决方案。地氯雷他定的水溶性差，片剂、分散片、干混悬剂需要添加乳糖、蔗糖等辅料进行填充分散，糖浆剂、口服溶液剂需要添加有机醇类溶剂助溶，若处理不好，均会在制剂的制备过程中出现较大的工艺杂质，制备的制剂在放置过程中也会导致杂质变大。因此，迫切需要研究出新的制备工艺，解决以上问题。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种地氯雷他定药物的制备方法，该方法制备得到的地氯雷他定药物有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，此方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性提高。一种地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。在其中一个实施例中，所述有机酸盐为多元羧酸盐，所述多元羧酸盐的结构如式(Ⅰ)所示：所述R分别独立的选自单键、C1～C3烷基、C1～C3烯基、C1～C3烷基醇基、C1～C3烯醇基；所述n为1～3的整数，所述M为金属离子；所述式(Ⅰ)所示的多元羧酸盐与式(Ⅱ)所示的地氯雷他定反应的方程式如下：在其中一个实施例中，所述M为K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Ba2+中的一种。在其中一个实施例中，所述多元羧酸盐为酒石酸盐、草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、丁烷四羧酸盐、衣康酸盐和低聚马来酸盐中的一种。在其中一个实施例中，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL；优选地，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.3mg/mL～0.8mg/mL。在其中一个实施例中，地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.3～1:20，优选地，所述地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.5～1：10。在其中一个实施例中，所述助溶剂为有机醇类，优选地，所述助溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的至少一种；所述主溶剂为水。在其中一个实施例中，所述药用辅料包括防腐剂、离子调节剂、pH调节剂、矫味剂、增稠剂中的至少一种。在其中一个实施例中，如下(a)～(e)中的至少一项：(a)所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴胺、醋酸氯己定中的至少一种；(b)所述离子调节剂为依地酸二钠、依地酸二钾、乙二撑三胺五乙酸、丙邻二胺四乙酸、氮川三乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸钠、乙二胺四甲叉磷酸钠中的至少一种；(c)所述pH调节剂为磷酸、氢氧化钠、酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、丁烷四羧酸、衣康酸、低聚马来酸中的至少一种；(d)所述矫味剂为甜味剂或/和香精，所述甜味剂为蔗糖、三氯蔗糖、木糖醇、甜菊苷、阿巴斯甜、山梨醇和甘露醇的至少一种；所述食用香精包括苹果味、草莓味、核桃味、香蕉味、葡萄味、香草味中的一种；(e)所述增稠剂为羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。在其中一个实施例中，所述地氯雷他定药物的pH值为4～6。本专利技术还提供了所述的方法制备得到的地氯雷他定药物。在其中一个实施例中，所述药物为药品瓶包装的液体制剂，优选地，所述液体制剂为口服液体制剂或者糖浆制剂。本专利技术通过在地氯雷他定制剂的制备过程中，先加高活性有机多元羧酸盐对地氯雷他定的活性部位进行占位保护，实验证明这样制备出来的口服溶液有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，该方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性。并且该口服溶液属于高渗溶液，在制备过程中保持无菌操作，无需过滤或者高温灭菌，样品长期贮存，不会出现微生物和特定杂质氨甲酰化地氯雷他定增长及超标情况。附图说明图1为实施例1地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；图2为实施例2地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；图3为实施例3地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；图4为实施例4地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；图5为对比例1地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；图6为对比例2地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；图7为对比例3地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；图8为地氯雷他定原料药有关物质HPLC图谱；图9为氨甲酰化地氯雷他定光谱图。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照相关附图对本专利技术进行更全面的描述。附图中给出了本专利技术的较佳的实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。一实施方式的地氯雷他定药物的制备方法，该方法包括以下步骤：S1：将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；本实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地氯雷他定药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；/n将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。/n

【技术特征摘要】
1.一种地氯雷他定药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；
将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸盐为多元羧酸盐，所述多元羧酸盐的结构如式(Ⅰ)所示：



所述R分别独立的选自单键、C1～C3烷基、C1～C3烯基、C1～C3烷基醇基、C1～C3烯醇基；所述n为1～3的整数，所述M为金属离子；
式(Ⅰ)所示的多元羧酸盐与式(Ⅱ)所示的地氯雷他定反应的方程式如下：





3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述M为K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Ba2+中的一种。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述多元羧酸盐为酒石酸盐、草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、丁烷四羧酸盐、衣康酸盐和低聚马来酸盐中的一种。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL；优选地，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.3mg/mL～0.8mg/mL。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.3～1:20，优选地，所述地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.5～1：10。

【专利技术属性】
技术研发人员：吴光美，任鹏，李红组，唐邦忠，
申请(专利权)人：深圳市贝美药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44