用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法，还涉及一种用于治疗干眼症的滴眼剂组合物及其制备方法，其特征在于，在一次性瑞巴派特水溶性滴眼剂中添加防腐剂及螯合剂，以在保管过程中不会发生沉淀而保持稳定，并且在用作可多次使用的滴眼剂的情况下，含有安全的成分。

Multiple use water-soluble eye drop composition containing ribapamide and its solubilization and stabilization method for the treatment of dry eye

【技术实现步骤摘要】
用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法
本专利技术涉及一种用于治疗干眼症的可多次使用的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法，其中，将瑞巴派特溶解于水中进行增溶化，并使其保持稳定，同时含有防腐剂和添加剂成分，从而保存能力及治疗效果优异。本专利技术提供一种可多次使用的滴眼剂组合物，其目的在于，利用瑞巴派特水溶液治疗干眼症。韩国公开专利第10-2014-0020289号、第10-2014-0087030号、第10-2011-0027786号、授权专利第10-1271959号、授权专利第10-1692578号等中多次公开了瑞巴派特滴眼液中使用防腐剂，但是上述文献涉及瑞巴派特悬浮液制剂，在瑞巴派特水溶液中使用防腐剂而稳定地维持水溶性的技术方案还没有得到解决。本专利技术人的韩国专利第10-1840256号已获得授权，该专利涉及一种水溶液的制备方法，其中，瑞巴派特的完全是水溶液状态的滴眼液的生物利用率高，使用者无抗拒心理且使用便利，无菌性的制备及品质管理既经济又有效。然而，该专利涉及的是不包含防腐剂的一次性滴眼剂，一次性滴眼剂具有包装等生产单价昂贵且不能长期保管的缺点。这使消费者的费用负担增加，而且具有需要冷藏保管等使用不便的缺点。然而，难以制备利用瑞巴派特(rebamipide)作为主要成分的添加防腐剂的水溶液滴眼剂，根据防腐剂的添加需要进行稳定性、保存能力试验。对此，本专利技术人开发出一种新的可多次使用的滴眼水溶液，其中将难溶性瑞巴派特以充分高的浓度水平进行增溶化，并且使用适合滴眼剂施用途径的安全的防腐剂，从而保存能力突出，并且实现了长时间的物理化学方面的稳定化，以此完成了本专利技术。
技术介绍
韩国的干眼症患者每年都在增加，从2004年的110万名增加到2014年的214万名，呈增加趋势，因此诸多患者在日常生活中感到不便，生活质量下降，严重时还会使视力受损。干眼症的原因有很多种，但是治疗剂有限。市面上销售的干眼症治疗剂有作为免疫抑制剂的环孢霉素、促进分泌粘液质的地夸磷索(diquafosol)和瑞巴派特、防止眼干燥以及促进上皮细胞治愈的透明质酸滴眼液等。其中，已知瑞巴派特促进粘蛋白并分泌粘液而对干眼症有效，目前在日本以UD2％悬浮滴眼液进行销售。该产品为制成白色悬浮剂的产品，具有悬浮剂中发生的灼热感、刺痛感、视线模糊现象等副作用。并且，在制备方面，与溶液状态的制剂相比，无法进行过滤灭菌或蒸汽灭菌，导致灭菌所需的工序设计变得复杂，并且无菌性的品质管理和保证方面存在诸多困难。为了克服上述问题，本专利技术人开发了既安全又有效的新的溶液状态的滴眼液并获得授权(韩国专利第10-1840256号)。然而，上述专利的水溶液滴眼剂为不包含防腐剂的一次性滴眼剂，具有一次性包装单位的生产单价昂贵且难以长期保管等缺点。目前，已开发并使用添加防腐剂的瑞巴派特悬浮液，但还未开发瑞巴派特水溶性滴眼剂，当添加防腐剂制成可多次使用的滴眼剂时，生产单价会下降，这可以以低廉的价格供应给消费者。韩国公开专利第10-2014-0020289号、第10-2014-0087030号、授权专利第10-1271959号、授权专利第10-1692578号等中多次公开了瑞巴派特悬浮液滴眼液中使用防腐剂的现有技术，但是上述文献涉及瑞巴派特悬浮液制剂，在瑞巴派特水溶液中使用防腐剂而稳定地维持水溶性的技术方案还没有得到解决。另外，韩国公开专利第10-2011-0027786号中公开了可以使用防腐剂，并且可以使用选自盐酸及柠檬酸的pH调节剂，但没有公开防腐剂的具体实施例或螯合剂的使用等。因此，本专利技术中开发成添加防腐剂的可多次使用的滴眼水溶液状态，获得在室温下保管时也具有优异的水溶性及保存性的组合物。并且，根据韩国药典的保存能力试验测量防腐能力的效果，获得可保持优异的保存能力的组合物。通过本专利技术的制剂能够开发出物理化学方面稳定且保存能力突出的滴眼剂。[现有技术文献][专利文献]1.韩国公开专利第10-2014-0020289号2.韩国公开专利第10-2014-0087030号3.韩国公开专利第10-2011-0027786号4.授权专利第10-1271959号5.授权专利第10-1692578号
技术实现思路
要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供一种瑞巴派特水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法，其中，考虑到现有的瑞巴派特水溶液滴眼剂为一次性滴眼剂，在该一次性滴眼剂中添加防腐剂制成可多次使用的滴眼剂，从而具有物理化学稳定性和突出的保存能力。本专利技术的目的在于通过上述制剂技术提供一种用于治疗干眼症的有效的制剂。技术方案本专利技术中，为了解决一次性瑞巴派特水溶性滴眼剂的问题，选择不会在一次性瑞巴派特水溶性滴眼剂中生成结晶的防腐剂，并在其中添加用于提升防腐效果的螯合剂，从而完成了本专利技术。通常在瑞巴派特水溶性滴眼剂中添加常规使用的防腐剂时会发生结晶化而导致悬浮化，因此本专利技术人通过多种实验对不会发生结晶化的防腐剂进行了研究，结果发现对羟基苯甲酸酯类适合于此，而且为了弥补所述防腐剂的防腐效果不足的问题，选择适当的螯合剂，从而成功开发出对人体无害、使滴眼剂的水溶性稳定化且可长期保存的瑞巴派特水溶性滴眼剂。本专利技术的药理成分瑞巴派特的浓度优选为0.5～2.0w/v％，更优选为1.0～1.5w/v％。根据韩国授权专利第10-1840256号中公开的组成来制备，但是增加添加防腐剂及螯合剂的工序是本专利技术的技术特征。防腐剂的使用浓度优选为0.001～0.1w/v％。在上述对羟基苯甲酸酯类防腐剂中，可以选择混合时瑞巴派特的主要成分不会析出且防腐效果优异的选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上并使用，优选为可用于滴眼剂的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯的混合物。螯合剂的使用浓度优选为0.01～5w/v％。螯合剂优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸及它们的碱金属盐及其水合物中的至少一种，更优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多聚磷酸及它们的碱金属盐中的至少一种，尤其优选为乙二胺四乙酸的碱金属盐。本专利技术人通过添加上述的防腐剂和螯合剂来制备瑞巴派特水溶性滴眼剂，从而能够专利技术出对人体的稳定性高且储藏稳定性优异的水溶液状态的可长期保管的新的瑞巴派特滴眼液组合物。本专利技术的用于实现增溶化和稳定化的瑞巴派特水溶性滴眼剂的制备方法大体上由以下三个步骤组成：步骤(a)：在防腐剂、瑞巴派特或其药学上可接受的盐以及稳定剂中加入碱，然后溶解于水中，获得pH10至pH11的溶液；步骤(b)：加入缓冲剂和渗透液调节剂并进行溶解，使用酸调节为pH7至pH8；步骤(c)：加入螯合剂并进行溶解。之后，可以适当增加用于灭菌的过滤等工序。...

【技术保护点】
1.一种用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，其为包含瑞巴派特作为有效成分的滴眼液的制备方法，其中包括以下步骤：/n步骤(a)：在选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上的防腐剂，瑞巴派特或其药学上可接受的盐，以及选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上的稳定剂中加入碱，然后溶解于水中，获得pH10至pH11的水溶性滴眼液；/n步骤(b)：加入选自氨基己酸或氨基己酸和硼酸混合物中的任一种缓冲剂，以及选自包含山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、甘油的非离子型渗透压调节剂中的一种以上的渗透压调节剂并进行溶解，加入选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸的碱金属盐或其水合物中的一种以上的螯合剂并进行溶解，使用酸调节为pH7至pH8；/n步骤(c)：使用针式过滤器对所述步骤(b)中获得的透明溶液进行过滤，制成无菌性溶液。/n

【技术特征摘要】
20180626 KR 10-2018-00734861.一种用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，其为包含瑞巴派特作为有效成分的滴眼液的制备方法，其中包括以下步骤：
步骤(a)：在选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上的防腐剂，瑞巴派特或其药学上可接受的盐，以及选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上的稳定剂中加入碱，然后溶解于水中，获得pH10至pH11的水溶性滴眼液；
步骤(b)：加入选自氨基己酸或氨基己酸和硼酸混合物中的任一种缓冲剂，以及选自包含山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、甘油的非离子型渗透压调节剂中的一种以上的渗透压调节剂并进行溶解，加入选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸的碱金属盐或其水合物中的一种以上的螯合剂并进行溶解，使用酸调节为pH7至pH8；
步骤(c)：使用针式过滤器对所述步骤(b)中获得的透明溶液进行过滤，制成无菌性溶液。


2.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，瑞巴派特增溶化为0.5～2.0w/v％的浓度的...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄星宇，尹是烈，赵官衡，池龙勋，
申请(专利权)人：大宇制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR