2-氨基-喹啉衍生物制造技术

本文描述了作为toll样受体7和toll样受体8(TLR7和TRL8)的激动剂2‑氨基‑喹啉衍生物，药物组合物以及使用所述化合物和组合物治疗各种疾病(例如病毒疾病、癌症及过敏性疾病)的方法，所述方法包括根据需要给药治疗有效量的2‑氨基‑喹啉衍生物。

2-amino-quinoline derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氨基-喹啉衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2017年4月27日提交的中国申请CN201710287322.2的权益和优先权，该中国申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及2-氨基-喹啉衍生物，例如作为toll样受体7和toll样受体8(TLR7和TRL8)的激动剂的咪唑并喹啉类似物及吡唑并喹啉类似物，以及包含所述2-氨基-喹啉衍生物的药物组合物。本专利技术还涉及所述化合物和所述组合物的用途以及在治疗多种疾病中激活TLR7和TRL8的方法。
技术介绍
TLR家族在病原体识别及激活先天性免疫方面起到根本作用。TLR7和TLR8分别为toll样受体7和toll样受体8，且它们在人类X染色体上彼此靠近。TLR7和TLR8两者都识别病毒(例如，HIV病毒及HCV病毒)的单链RNA。TLR7已显示出在自身免疫性疾病(例如，全身性红斑狼疮(SLE))的发病机制及抗病毒免疫调节方面发挥重要作用。最近，TLR8的遗传变异体已经与肺结核易感性相关联。TLR7在人体内及小鼠体内均起作用，而TLR8仅在人体内起作用，但是TLR8看起来会抵消TLR7的活性。作为免疫反应增强剂的TLR7/8激动剂的主要优势在于它们同时刺激多种细胞类型。TLR7和TLR8主要在诸如抗原呈递细胞之类的免疫细胞(包括浆细胞样树突细胞(pDC)和髓样树突细胞(mDC))和自然杀伤细胞以及巨噬细胞上表达。pDC和mDC上TLR7/8的活化导致I型干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素12(IL-12)的诱导和释放，这是启动先天性免疫和获得性免疫以杀伤癌细胞的重要步骤。鉴于这些原因，TLR7和TLR8已成为抗病毒治疗和癌症治疗中值得关注的靶点。本领域也越来越多地关注于toll样受体的靶定，例如，用于治疗过敏性疾病的TLR7/8。由于TLR7和TLR8具有很强的抗病毒及抗肿瘤活性，因此，在抗病毒研究和癌症研究中对TLR7和TLR8的小分子激动剂产生了浓厚的兴趣。咪唑并喹啉家族的先导化合物咪喹莫特对许多原发性皮肤肿瘤和皮肤转移肿瘤有效，并且咪喹莫特作为局部用制剂在市场上销售。来自于相同的咪唑并喹啉家族的瑞喹莫德(R-848)是一种低分子量的合成分子，其通过TLR7/TLR8MyD88依赖性信号转导通路激活免疫细胞。瑞喹莫德(R-848)起免疫反应调节剂的作用，并具有抗病毒及抗肿瘤活性。瑞喹莫德(R-848)具有多种作用机制，其可以作为toll样受体7和8的激动剂及阿片生长因子受体的上调剂。R-848用作治疗皮肤病变的局部用凝胶，所述皮肤病变例如由单纯疱疹病毒和皮肤T细胞淋巴瘤引起的皮肤病变，R-848用作提高疫苗的有效性的佐剂，并且用作过敏性鼻炎(AR)患者的免疫治疗佐剂。因此，TLR7/8激动剂除了作为独立的免疫治疗剂之外，还有望成为癌症疫苗的佐剂或T细胞过继转移操作中的佐剂。如上所述，对已知的合成的TLR7/8激动剂家族的拓展为TLR7/8激动剂的研究和发现铺平了道路，TLR7/8激动剂具有良好耐受性，对有效抗肿瘤和抗病毒活性具有更高的选择性，具有广泛适用性并且可作为更有效的佐剂。
技术实现思路
本文描述了2-氨基-喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物，前药及活性代谢物，它们是toll样受体7和8(TLR7/8)的激动剂。这些化合物可通过给药治疗有效量的2-氨基-喹啉衍生物用于治疗有此需求的受治者的病毒(例如，HCV)感染、癌症及过敏性疾病。一些实施方式包括式1表示的化合物：其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键；A1为CR1，NR1A或者N；A2为CR2，NR2A，O，或者S；B1为CR5或者N；B2为CR6或者N；B3为CR7或者N；R1和R2独立地为F，Cl，Br，I，NO2，CN，Ra，-ORa，-NRaRb，-NHCORa，-NHSO2Ra，-OCORa，或者-SO2Ra；X为化学键，O，NRa，-CO-，-SO-，或者-SO2-，-CONRa，烃基，并且R3为H或者C1-30有机基团；或者X-R3为F或者Cl；R1A，R2A，R4，Ra及Rb独立地为H或者C1-30有机基团；R5，R6及R7独立地为F，Cl，Br，I，NO2，CN，Ra，-ORa，-NRaRb，-NHCORa，-NHSO2Ra，-OCORa，-SO2Ra，-SO2NHRa，或者-X1-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)，-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)，其中，R5和R6或者R6和R7可被任选地连接形成环；其中，X1为化学键，O，NRa，-CO-，-SO-，或者-SO2-；Z为化学键，O，NHSO2，或者NHCO；m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10；以及n为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，或者23。一些实施方式包括包含上述化合物的药物剂型。上述化合物或者组合物可用于激活TLR7/8。上述化合物或组合物除了用作独立的免疫治疗剂(例如，抗病毒和抗癌剂)之外，还可用作癌症疫苗的佐剂或T细胞过继转移操作中的佐剂。一些实施方式包括治疗与TLR7/8激动剂相关的疾病或者失调的方法，所述方法包括将有效量的上述化合物给药于在需要这种治疗的哺乳动物。一些实施方式包括上述化合物在制造用于治疗与TLR7/8激动剂相关的疾病或者失调的药物中的应用。具体实施方式除非另有说明，当化合物或者化学结构特征(例如，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基等)被称为“任选地取代的”时，它包括没有取代基的特征(即，未取代)或者被取代的特征(是指所述特征具有一个或者多个取代基)。术语“取代基”具有本领域的普通技术人员已知的最广泛的含义，其包括如下基团：该基团占据通常由连接到母体化合物或者母体结构特征的一个或者多个氢原子所占据的位置。在一些实施方式中，取代基可以是本领域已知的普通的有机基团，所述有机基团可具有如下分子量(例如，所述取代基的原子的原子质量的总和)：15-50g/mol，15-100g/mol，15-150g/mol，15-200g/mol，15-300g/mol，或者15-500g/mol。在一些实施方式中，取代基包括或者由如下原子组成：0-30个，0-20个，0-10个或者0-5个碳原子；以及0-30个，0-20个，0-10个或者0-5个杂原子，其中，每个杂原子可独立地为：N，O，S，Si，F，Cl，Br，或者I；条件是所述取代基包括一个C，N，O，S，Si，F，Cl，Br，或者I原子。取代基的实例包括但不限于：烷基，烯基，炔基，杂烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，芳氧基，酰基，酰氧基，烷基羧酸酯，巯基，烷硫基，氰基，卤代，硫代羰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰胺基，N-酰胺基，S-磺酰胺基，N-磺酰胺基，异氰酸酯，硫氰酸酯，异硫氰酸酯，硝基，甲硅烷基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，三卤代甲磺酰基，三卤代甲磺酰胺基，氨基等。即本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由下式表示的化合物或其盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170427 CN 20171028732221.由下式表示的化合物或其盐：



其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键；
A1为CR1，NR1A或者N；
A2为CR2，NR2A，O，或者S；
B1为CR5或者N；
B2为CR6或者N；
B3为CR7或者N；
R1和R2独立地为F，Cl，Br，I，NO2，CN，Ra，-ORa，-NRaRb，-NHCORa，-NHSO2Ra，-OCORa，或者-SO2Ra；
X为化学键，O，NRa，-CO-，-SO-，或者-SO2-，-CONRa，烃基，并且R3为H或者C1-30有机基团；或者X-R3为F或者Cl；
R1A，R2A，R4，Ra及Rb独立地为H或者C1-30有机基团；
R5，R6及R7独立地为F，Cl，Br，I，NO2，CN，Ra，-ORa，-NRaRb，-NHCORa，-NHSO2Ra，-OCORa，-SO2Ra，-SO2NHRa或者-X1-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)，-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)，其中，R5和R6或者R6和R7可被任选地连接形成环；
其中，X1为化学键，O，NRa，-CO-，-SO-，或者-SO2-；
Z为化学键，O，NHSO2，或者NHCO；
m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10；以及
n为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，或者23。


2.如权利要求1所述的化合物，其进一步为由下式表示的化合物或其盐：



其中，R3为C1-30有机基团。


3.如权利要求1所述的化合物，其进一步为由下式表示的化合物或其盐：



其中，R4为氢，C1-30非芳香族有机基团或者包含未直接连接至N原子的芳香族基团的C1-30芳香族有机基团。


4.如权利要求1，2或3所述的化合物，其中，R1或者R1A为C1-12任选地取代的烷基。


5.如权利要求4所述的化合物，其中，R1或者R1A为-CrH2r+1O或其酯，其中，r为1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。


6.如权利要求5所述的化合物，其中，R1或者R1A为-C3H7O。


7.如权利要求6所述的化合物，其中，R1或者R1A为-CH2OCH2CH3。


8.如权利要求1，2，3，4，5，6，或7所述的化合物，其中，R2或者R2A为H或者C1-12任选地取代的烷基。


9.如权利要求8所述的化合物，其中，R2或者R2A为C1-6烷基，或者-CyH2y+1O或其酯，其中，y为1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。


10.如权利要求9所述的化合物，其中，R2或者R2A为CH3。


11.如权利要求8所述的化合物，其中，R2或者R2A为H。


12.如权利要求8所述的化合物，其中，R2或者R2A为C4H9。


13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中，R3为C1-30任选地取代的烷基。


14.如权利要求13的化合物，其中，R3为C1-10烷基，或者-CwH2w+1O或其酯，其中，w为1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。


15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，R3为-(CtH2tO0-1)-Ht，其中，t为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10，以及Ht为任选地取代的C3-6杂环基。


16.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，R3为-(CuH2uO0-1)-Z-(CvH2v+1)，其中，Z为化学键，O，NHSO2，或者NHCO，u为0，1，2，3，4，5，或者6，以及v为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，或者23。


17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，R3为-(CuH2uO0-1)-NRaRb，以及u为1，2，3，4，5，或者6，其中，Ra及Rb独立地为H或者C1-6烷基。


18.如权利要求14所述的化合物，其中，R3为C5H11O。


19.如权利要求18所述的化合物，其中，R3为-CH2-CH2-CH(CH3)2OH。


20.如权利要求17所述的化合物，其中，R3为-CH2-CH2-CH2-NH2。


21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，R4为H或者C1-6烷基。


22.如权利要求21所述的化合物，其中，R4为H。


23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中，R5为Ra，F，Cl，-CO2Ra，-CONRaRb，CN，-ORa，-NRaRb，-OCORa，或者-SO2Ra，-SO2NHRa，其中，Ra和Rb独立地为H或者C1-6烷基。


24.如权利要求23所述的化合物，其中，R5为H。


25.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，R5为-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)，其中，Z为化学键，O，NHSO2，或者NHCO，m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10，以及n为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，或者25。


26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中，R6为Ra，F，Cl，-CO2Ra，-CONRaRb，CN，-ORa，-NRaRb，-OCORa，或者-SO2Ra，-SO2NHRa，其中，Ra或者Rb独立地为H或者C1-6烷基。


27.如权利要求26所述的化合物，其中，R6为H。


28.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中，R6为-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)，其中，Z为化学键，O，NHSO2，或者NHCO，m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10；以及n为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，或者23。


29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中，R7为Ra，F，Cl，-CO2Ra，-CONRaRb，CN，-ORa，-NRaRb，-OCORa，或者-SO2Ra，-SO2NHRa，其中，Ra或者Rb独立地为H或者C1-6烷基。


30.如权利要求29所述的化合物，其中，R7为H。


31.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中，R7为-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)，其中，Z为化学键，O，NHSO2，或者NHCO，m为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10，以及n为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，或者23。


32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，R8为H，OH或者CH3。


33.如权利要求32所述的化合物，其中，R8为OH。


34.如权利要求32所述的化合物，其中，R8为H。


35.下列化合物或者这些化合物的盐，或者具有-OH基团的这些化合物的酯：














36.一种化合物，其为任选地取代的9-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立新，关慧平，
申请(专利权)人：博笛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY