吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一种式(I)所示的新型吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶及其用于制备预防或治疗流感A型或/及流感B型等病毒性感染疾病的药物的应用，特别是作为PA亚基帽依赖性内切酶抑制剂在预防或治疗流感A型或/及流感B型病毒性感染疾病中的应用。本发明专利技术的化合物具有显著的抑制流感内切酶和流感DNA的活性，可以单独或和神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物联合用药，显著缩短流感感染的时间和降低死亡率，有极好的临床应用前景。

Pyridone derivatives, their compositions and application as anti influenza drugs

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类新型吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，含有前述吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶的药物组合物以及它们作为抗病毒药物的用途，特别是作为制备帽依赖型核酸内切酶抑制剂(Capdependentendonucleaseinhibitor)的药物用于预防和/或治疗感染流感病毒的用途，具体例如用于制备预防和/或治疗流感病毒A型和流感病毒B型感染的药物的用途。
技术介绍
流感是感染流感病毒引起的急性呼吸道传染病。每年流行性感冒可以导致上千人死亡，而大规模的流感爆发在全球范围内可导致百万人死亡。尽管流感疫苗和抗病毒药物如金刚烷(amantadine)可以用于预防和治疗流感，但它们的预防和疗效非常有限，需要开发更广谱的疫苗和更有效的抗流感药物。神经氨酸酶抑制剂奥塞米韦(Oseltamivir)和扎那米韦(Zanamivir)可以压制病毒出芽和释放，但是在临床上神经氨酸酶抑制剂对于重症患者的疗效是可疑的，另外广泛存在的耐药性也是神经氨酸酶抑制剂必须考虑的问题。出于高致死性的新型流感病毒大流行的担心，临床上迫切需要全新机理的抗流感药物。在流感病毒的生命历程中，8段RNA片段的转录是一个关键步骤。在这个步骤中RNA聚合酶起关键作用。RNA聚合酶是由PA、PB1和PB2三个亚基组成的三聚体，在感染的宿主细胞核内负责病毒RNA的复制和转录。流感病毒RNA的转录具有特殊的“夺帽”机制，PB2亚基负责识别和结合宿主前体mRNA的“帽子结构”，PA亚基剪切宿主mRNA作为引物，启动转录过程。剪切的mRNA引物在PB1亚基中用于病毒mRNA的合成。因为PA亚基的帽依赖型核酸内切酶在流感变异过程中非常保守，并且是病毒生命过程所必须的，且结合部位具有特异性，因此该结合域非常适合作为抗流感药物的靶位用于开发新型的抗流感药物。由于流感A型和流感B型的内切酶结合部位非常相似，所以帽依赖型内切酶抑制剂同时具有抗流感A型和流感B型病毒的活性。已上市的流感治疗药物Baloxavirmarboxil即是一种帽依赖型内切酶抑制剂，在临床上对A/B型流感具有高效的治疗效果。CN102803260A公开了被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物，其对于帽依赖性内切核酸酶具有抑制活性，可用作流感传染病的治疗剂和/或预防剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供可作为帽依赖型内切酶抑制剂的新型吡啶酮衍生物，其在活性、药代动力学特性如生物利用度以及细胞毒性等中的至少一个方面优于现有的吡啶酮衍生物。本专利技术的目的之二是提供一类吡啶酮衍生物，其不仅具有优异的帽依赖性内切核酸酶抑制活性和低的细胞毒性，而且同时还具有显著改善的药代动力学特性尤其是生物利用度。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种式(I)所示的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其中：(1)A选自N或CR1，R1选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺；或者，R1选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；(2)M选自N或CR2，R2选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R2选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R1和R2连接并和与它们相连的碳一起形成第一环或R2和R7连接并和与它们相连的碳一起形成第二环；(3)Q选自N或CR3，R3选自氢、氰基、羧基、酯基、酰胺；或者，R3选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C3-6环烷基、C4-8杂环烷基、C5-10芳基、C3-6环烷基巯基、螺环、桥环、C3-6环烷基巯基C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃基硫基C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃基巯基环烷基、C3-6环烷基氧基环烷基、环酰胺基C1-6烃基、环酰胺基环烷基、环砜基C1-6烃基、环砜基环烷基；或者，R3和R4连接并和与它们相连的碳一起形成第三环；(4)R选自NH、羰基或CR4R5，R4、R5独立选自氢、氰基、羧基、酯基、酰胺基；或者，R4、R5独立选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基胺酰胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧C1-6烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R4和R5连接并和与它们相连的碳一起形成第四环；(5)R6选自氢及未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180117 CN 2018100443084;20181212 CN 2018115174251.一种式(I)所示的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，



其中：
(1)A选自N或CR1，R1选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺；或者，R1选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；
(2)M选自N或CR2，R2选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R2选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R1和R2连接并和与它们相连的碳一起形成第一环或R2和R7连接并和与它们相连的碳一起形成第二环；
(3)Q选自N或CR3，R3选自氢、氰基、羧基、酯基、酰胺；或者，R3选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C3-6环烷基、C4-8杂环烷基、C5-10芳基、C3-6环烷基巯基、螺环、桥环、C3-6环烷基巯基C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃基硫基C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃基巯基环烷基、C3-6环烷基氧基环烷基、环酰胺基C1-6烃基、环酰胺基环烷基、环砜基C1-6烃基、环砜基环烷基；或者，R3和R4连接并和与它们相连的碳一起形成第三环；
(4)R选自NH、羰基或CR4R5，R4、R5独立选自氢、氰基、羧基、酯基、酰胺基；或者，R4、R5独立选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基胺酰胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧C1-6烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R4和R5连接并和与它们相连的碳一起形成第四环；
(5)R6选自氢及未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R6为第五环；或者，R6和R连接并和与它们均相连的氮一起形成第六环，所述第六环是单环、螺环、并环、桥环或多环，且所述第六环除含有与所述R、R6均连接的氮外，还可选的含有选自杂原子、C＝O、S＝O或-SO2中的1个、2个、3个或更多个；
(6)m为0、1、2、3、4或5，R7独立选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、酯基、磺酰胺基、酰胺基；或者，R7选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基，或者，m为2、3、4或5，一对或多对相邻的两个R7连接并和与它们相连的碳一起形成第七环；或者，R2和R7连接并和与它们相连的碳一起形成所述的第二环；
(7)X选自Y(CH2)n、-CH(OCH3)、-CH(SCH3)、N、O或S，Y为化学单键、NH、O或S，n为0、1、2或3；
(8)W为氢或依靠化学方法和/或在体内酶的作用下代谢为原药的基团；
(9)Ar1和Ar2独立的选自苯环，含有1个、2个、3个或更多个杂原子的芳杂环。
(10)所述第一环、第二环、第三环、第四环、第五环、第七环独立地为未被间断或被选自杂原子、C＝O、S＝O、SO2中的1个、2个、3个或更多个所间断且未取代或取代的碳环，且所述第一环、第二环、第三环、第四环、第五环和第七环独立地为单环、螺环、并环、桥环或多环。


2.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述Ar1和Ar2均为苯环，吡啶酮衍生物如下式(II)所示：



或者，所述Ar1和Ar2中的至少一个为芳杂环。


3.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的杂环或芳杂环中杂原子独立地选自N、O、S。


4.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，A为CR1，M为CR2，R1和R2连接并和与它们相连的碳一起形成所述第一环；和/或，Q为CR3，R为CR4R5，R3和R4连接并和与它们相连的碳一起形成所述第二环；和/或，R为CR4R5，R4和R6连接并和与它们相连的氮和碳一起形成所述第六环。


5.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的W选自下列基团：
(a)-C(＝O)-R8；(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8,k选自0-3；(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8,k选自0-3；(d)-CH2-O-R8；(e)-CH2-O-C(＝O)-R8；(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8；(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8；(h)-CH(-CH3)-O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8，k选自0-3；(i)-CH2-O-P(＝O)(OH)2；(j)-CH2-O-P(＝O)(OPh)(NHR8)；(k)-CH2-O-P(＝O)(OCH2OC(＝O)OR8)2；所述R8为未取代的或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基。


6.根据权利要求1至5中任一项权利要求所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，当所述第六环为螺环时，该螺环的共有碳原子、该螺环与母环共有的氮原子二者是相邻的或二者之间仅间隔一个原子。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，当所述第六环为螺环时，所述螺环中与母环共有氮原子的环在与该氮原子相对的位置为氧原子或氮原子或碳原子。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，当所述第六环为螺环时，所述螺环中与母环共有氮原子的环为5、6、7或8元环，另一环为未取代或为选自卤素、C1-3的烃基、C1-3的卤代烃基的取代基取代的3、4、5或6元碳环或氧杂环或硫杂环。


9.根据权利要求8所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，当所述另一环上具有取代基时，取代基选自甲基、氟、氯、溴、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氯代甲基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，式(I)中，所述第六环选自如下基团：





11.根据权利要求1至9中任一项所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，吡啶酮衍生物如下式IIa所示或IIb所示：



式II...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，邵庆，翟培彬，武进，薛晓剑，李晓闻，
申请(专利权)人：银杏树药业苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32