包含苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂及抗癌剂作为有效成分的癌症预防及治疗用药学组合物制造技术

本发明专利技术涉及将苹果酸‑天冬氨酸穿梭(MAS，malate‑aspartate sh uttle)抑制剂用作癌症治疗剂的技术，更具体地，提供包含作为苹果酸‑天冬氨酸穿梭抑制剂的苯基琥珀酸(Phenyl Succinic Acid)、甲基丙二酸(Methyl Malonic Acid)、N‑(1‑芘基)马来酰亚胺(N‑(1‑pyrenyl)maleimide)及邻羧基苯乙酮酸(Phthalonic Acid)或上述苹果酸‑天冬氨酸穿梭及抗癌剂的混合物作为有效成分的癌症预防及治疗用药学组合物。

Pharmaceutical composition for cancer prevention and treatment including malic acid aspartic acid shuttle inhibitor and anticancer agent as effective components

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂及抗癌剂作为有效成分的癌症预防及治疗用药学组合物
本专利技术将2017年04月14日申请的韩国专利申请第10-2017-0048558号作为优先权主张，上述说明书全文为本专利技术的参考文献。本专利技术涉及将苹果酸-天冬氨酸穿梭(MAS，malate-aspartateshuttle)抑制剂用作癌症治疗剂的技术，更具体地，提供包含苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂或上述苹果酸-天冬氨酸穿梭及抗癌剂的混合物作为有效成分的癌症预防及治疗用药学组合物。
技术介绍
癌症是指与根据个体的需要可进行有规则且有节制的增殖和抑制的正常细胞不同，由无视组织内所需的状态，并进行无限制的增殖的未分化细胞组成的细胞块，也称为肿瘤。这种进行无限制的增殖的癌细胞是渗透到周围的组织，更严重时，向身体的其他器官转移，从而伴随严重的痛苦，最终导致死亡的难治病。癌症大致分类为血液癌和实体癌，在胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、肝癌、子宫癌、食管癌、皮肤癌等身体的几乎所有部位产生，作为这些的治疗方法，最近，格列卫或赫赛汀之类的少数的靶治疗剂利用于特定癌症的治疗，但至今，手术或放射疗法及利用抑制细胞增殖的化疗剂的抗癌剂治疗为主要方法。但是，由于并不是靶治疗剂，以往化疗剂的最大问题为细胞毒性引起的副作用和耐药性，即使基于抗癌剂得到初始的成功反应，最终，成为治疗失败的主要因素。因此，为了克服这种化疗剂的限度，持续需要开发抗癌作用机制明确的靶治疗剂。在正常细胞和癌细胞中，合成腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的路径不同。在正常细胞中，当吸收葡萄糖时，通过糖化作用分解的糖在线粒体内部通过三羧酸循环(TCAcycle)生产烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，并利用其来以线粒体膜电位生产腺嘌呤核苷三磷酸，从而可将其使用于细胞中。相反，在癌细胞中，不呈现糖化作用，从而利用乳酸脱氢酶(LDH)来生产乳酸，并向细胞外部排出，且乙醛脱氢酶(ALDH)超表达而参与腺嘌呤核苷三磷酸的生产。因此，开发以如下为目的的多种药物，即，当想要仅将癌细胞死灭时，抑制乙醛脱氢酶的表达或活性来在细胞内诱导腺嘌呤核苷三磷酸的缺乏，由此，一边阻断细胞的增殖一边诱导细胞凋亡(apoptosis)。众所周知，使用这种细胞内路径的抗癌化合物有棉酚(gossypol)及苯乙双胍(phenformin)(韩国授权公报第10-1579371号、韩国授权专利第10-145806号)。棉酚为从棉属(Gossypiumsp.)诱导的以天然形式存在的双酚性化合物。众所周知，在生物体内作为醛脱氢酶(Aldehydedehydrogenase)(乙醛脱氢酶)的抑制剂，从而对利用其的治疗用途进行研究。据报告，作为男性避孕剂的棉酚的人体实验表示这些化合物的长期给药的安全性。众所周知，苯乙双胍(Phenformin)作为二甲双胍(Metformin)之类的双胍(biguanide)系列的药物，是糖尿病治疗剂。但是，众所周知，随着苯乙双胍之类的多种双胍系列药物使作为以生物方式调节碳水化合物代谢和脂质代谢的核心酶的单磷酸腺苷(AMP)活化的蛋白激酶(AMPK，AMP-activatedproteinkinase)激活，从而对缺乏p53基因的癌症的治疗有效，进行对苯乙双胍药物的抗癌效果的研究，经证明，苯乙双胍减少线粒体的膜电位来阻断烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转换为腺嘌呤核苷三磷酸的路径，从而诱导腺嘌呤核苷三磷酸缺乏来呈现抗癌效果。另一方面，将从线粒体内膜的外部向内部以物质的移动通道参与的结构体称为苹果酸-天冬氨酸穿梭。苹果酸-天冬氨酸穿梭通过表达在线粒体内膜的通道蛋白质苹果酸-α-酮戊二酸转运体(MAT)及谷氨酸-天冬氨酸转运体(GAT)参与苹果酸和天冬氨酸的移动，此时，起到有助于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的移动的作用。据公知，苹果酸-天冬氨酸穿梭在多种肿瘤细胞中产生，据公知，在肿瘤细胞株中，苹果酸-天冬氨酸穿梭可参与线粒体的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化-还原，从而在癌细胞的细胞质中，通过糖化过程的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化减少，并呈现通过苹果酸-天冬氨酸穿梭的线粒体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化(Greenhouse,WalterVV,andAlbertL.Lehninger.CancerResearch36.4(1976)：1392-1396)。因此，本专利技术人期待当阻断苹果酸-天冬氨酸穿梭来阻断向线粒体内部的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的流入时，在通过棉酚或苯乙双胍的处理的癌细胞内腺嘌呤核苷三磷酸缺乏现象中可诱导更显著的效果，并确认到将苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂与棉酚或苯乙双胍并用处理来增加在肺癌及黑色素瘤细胞株中的细胞凋亡，从而完成本专利技术。
技术实现思路
技术问题对此，本专利技术人确认到当将苹果酸-天冬氨酸穿梭(MAS，malate-aspartateshuttle)抑制剂进行给药时，可呈现抑制细胞内腺嘌呤核苷三磷酸生产，并抑制细胞增殖的效果。并且，确认到当将苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂与棉酚或苯乙双胍混合处理时，在癌细胞增殖抑制及死灭诱导效果中可呈现协同效果，从而完成本专利技术。因此，本专利技术的目的在于，提供癌症预防及治疗用药学组合物。解决问题的方案为了实现上述目的，本专利技术提供包含苹果酸-天冬氨酸穿梭(MAS，malate-aspartateshuttle)抑制剂作为有效成分的癌症预防及治疗用药学组合物。并且，本专利技术提供包含上述药学组合物及抗癌剂的癌症预防及治疗用药学组合物。并且，本专利技术提供包括将有效量的苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂给药到所需的个体的步骤的癌症治疗方法。并且，本专利技术提供包括将有效量的苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂及抗癌剂给药到所需的个体的步骤的癌症治疗方法。并且，本专利技术提供包含苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂的药学组合物的用途，用于癌症预防及治疗。而且，本专利技术提供包含苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂及抗癌剂的药学组合物的用途，用于癌症预防及治疗。在本专利技术的优选一实施例中，上述苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂可抑制包含在苹果酸-天冬氨酸穿梭的蛋白质的表达或活性。此时，包含在上述苹果酸-天冬氨酸穿梭的蛋白质可以为选自由苹果酸-α-酮戊二酸转运体(MAT，malate-a-ketoglutaratetransporter)、谷氨酸-天冬氨酸转运体(GAT，glutamate-aspartatetransporter)、苹果酸脱氢酶1(malatedehydrogenase1)、苹果酸脱氢酶2(malatedehydrogenase2)、谷氨酸草酰乙酸转氨酶1(glutamicoxaloacetictransaminase1)及谷氨酸草酰乙酸转氨酶2(glutamicoxaloacetictransaminase2)组成的组中的一种以上。并且，上述小干扰核糖核酸(siRNA)可以为作为由序列号1表示的碱基序列的正向小干扰核糖核酸及作为由序列号2表示的碱基序列的反向小干扰核糖核酸或作为由序列号3表示的碱基序列的正向小干扰核糖核酸或作为由序列号4表示的碱基序列的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种癌症预防及治疗用药学组合物，其特征在于，包含苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂作为有效成分。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170414 KR 10-2017-00485581.一种癌症预防及治疗用药学组合物，其特征在于，包含苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂作为有效成分。


2.根据权利要求1所述的癌症预防及治疗用药学组合物，其特征在于，所述苹果酸-天冬氨酸穿梭抑制剂为包含在苹果酸-天冬氨酸穿梭的蛋白质的表达或活性抑制剂。


3.根据权利要求2所述的癌症预防及治疗用药学组合物，其特征在于，包含在所述苹果酸-天冬氨酸穿梭的蛋白质为选自由苹果酸-α-酮戊二酸转运体、谷氨酸-天冬氨酸转运体、苹果酸脱氢酶1、苹果酸脱氢酶2、谷氨酸草酰乙酸转氨酶1及谷氨酸草酰乙酸转氨酶2组成的组中的一种以上。


4.根据权利要求2所述的癌症预防及治疗用药学组合物，其特征在于，包含在所述苹果酸-天冬氨酸穿梭的蛋白质的表达抑制剂为对于包含在苹果酸-天冬氨酸穿梭的蛋白质的小干扰核糖核酸或短发夹核糖核酸中的一种或两种。


5.根据权利要求4所述的癌症预防及治疗用药学组合物，其特征在于，所述小干扰核糖核酸为作为由序列号1表示的碱基序列的正向小干扰核糖核酸及作为由序列号2表示的碱基序列的反向小干扰核糖核酸或作为由序列号3表示的碱基序列的正向小干扰核糖核酸或作为由序列号4表示的碱基序列的反向小干扰核糖核酸中的一种，所述短发夹核糖核酸为由序列号5表示的碱基序列或由序列号6表示的碱基序列中的一种以上。


6.根据权利要求2所述的癌症预防及治疗用药学组合物，其特征在于，包含在所述苹果酸-天冬氨酸穿梭的蛋白质的活性抑制剂为选自由苯基琥珀酸、甲基丙二酸、N-(1-芘基)马来酰亚胺、邻羧基苯乙酮酸、甲基3-(3-(4-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯氧基)-丙烷酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：金铢烈，
申请(专利权)人：国立癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：韩国;KR