预防或治疗眼科疾病的方法技术

本发明专利技术涉及药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：(a)PPAR激动剂；(b)p38激酶抑制剂；和任选地(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。

Methods of prevention or treatment of ophthalmic diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防或治疗眼科疾病的方法
本专利技术涉及预防或治疗眼科疾病或障碍的方法。
技术介绍
眼科疾病或障碍通常是导致完全或部分失明的毁灭性疾病。例如，年龄相关性黄斑变性(AMD)在发达国家是60岁以上的人中失明的主导原因。最近的系统性回顾和元分析显示，世界人口的8.7％具有AMD，并且随着寿命的增加，推断的患有所述疾病的人数在2020年将为约1.96亿，在2040年将达到2.88亿。约175万美国人受到AMD影响，并且这个数字预期到2020年将增长到接近3百万。目前没有疗法可用于干性、缓慢发展的萎缩形式的AMD。总之，对眼科疾病或障碍例如AMD的治疗，存在着极大的尚未满足的医学需求。
技术实现思路
现在已出人意料地发现，包含PPAR激动剂例如吡格列酮和p38抑制剂例如下文中所定义的式I或式II的化合物如帕马莫德(pamapimod)的药物组合，可用于预防或治疗眼科疾病或障碍，特别是黄斑变性例如AMD。此外，已出人意料地发现，单独的式I的化合物或其药用盐(如下文中所定义)，即不与PPAR激动剂相组合，可用于预防或治疗眼科疾病或障碍。在AMD研究中已建立的标准模型中，令人吃惊地发现使用所述组合的治疗提供了协同效应。因此，第一方面，本专利技术提供了药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：(a)PPAR激动剂；(b)p38激酶抑制剂；和任选地，(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。另一方面，本专利技术提供了一种式I的化合物或其药用盐，和任选地一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体，在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，其中Z是N或CH；W是NR2；Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或杂芳基；R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；并且R7是氢或烷基。另一方面，本专利技术提供了一种用于预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的药剂盒和使用所述药剂盒的说明书，其包含药物组合，所述药物组合包含：(a)PPAR激动剂；(b)p38激酶抑制剂；和任选地，(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。附图说明图1示出了CNV区域中视网膜的厚度与总视网膜厚度相比的差异。(STR001＝吡格列酮HCl；STR002＝帕马莫德)。图2示出了在每个CNV病变部位中所确定的同工凝集素阳性区域(Kruskal-Wallis检验，然后进行Dunn’s多重比较检验，*P＝0.025，**P<0.07，***P＝0.0001，****P<0.0001)。(STR001＝吡格列酮HCl；STR002＝帕马莫德)。专利技术详述出于解释本说明书的目的使用了下述定义，并且在适当时候，以单数使用的术语也包括复数，反之亦然。应该理解，本文中使用的术语仅仅是出于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的。与本专利技术的特定方面、实施方式或实例相结合描述的特点、整数、特征、化合物、化学组成部分或基团，应该被理解为适用于本文中描述的任何其他方面、实施方式或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特点和/或公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合方式进行组合，除非在所述组合中至少一些这样的特点和/或步骤相互排斥。本专利技术不限于任何实施方式的细节。本专利技术扩展到本说明书(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)中公开的特点中的任何新的一者或任何新的组合，或扩展到公开的任何方法或过程的步骤中的任何新的一者或任何新的组合。除非另有指明，否则术语“包含”、“具有”和“包括”应该被解释为开放性术语(即意指“包括但不限于”)。本文中使用的术语“药用稀释剂、赋形剂或载体”是指适用于人类和/或动物，没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)，与合理的利益/风险比相称的稀释剂、赋形剂或载体。“稀释剂”是被添加到活性药剂的总体积以补充所述固体组合物的试剂。结果，所述固体组合物的大小增加，使它更容易操控。当每个固体组合物的药物剂量低时稀释剂是方便的，否则所述固体组合物将过小。“赋形剂”可以是粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣添加剂或其组合。因此，赋形剂旨在用于多种目的。“载体”可以是溶剂、悬浮剂或介质，用于将即溶化合物递送到对象。术语“眼科疾病或障碍”意指通常被称为眼科疾病或障碍并且在本领域中已知的眼部的医学病症。因此，术语“眼科疾病或障碍”意指包括但不限于选自下述的疾病或障碍：·脉络膜和视网膜的障碍，例如选自局灶性、弥散性和非特异性脉络膜视网膜炎症的脉络膜和视网膜的障碍，例如脉络膜视网膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视网膜脉络膜炎、梅毒性脉络膜视网膜炎(晚期)、巨细胞病毒性视网膜炎、由弓形虫引起的脉络膜视网膜炎和结核性脉络膜视网膜炎；后睫状体炎，例如睫状体扁平部炎；原田氏病；脉络膜视网膜瘢痕，例如后极的黄斑瘢痕(炎症后或创伤后)或日光性视网膜病；脉络膜变性，例如萎缩或硬化；遗传性脉络膜营养障碍，例如无脉络膜症、中心性晕轮状脉络膜营养障碍、广泛性脉络膜营养障碍或视盘周脉络膜营养障碍；脉络膜回旋状萎缩；脉络膜出血和破裂；和脉络膜脱离；·视网膜脱离和断裂，例如原发性和继发性视网膜脱离和视网膜劈裂症；视网膜血管闭塞，例如视网膜动脉闭塞和视网膜静脉闭塞；·其他视网膜障碍，例如视网膜病变如高血压性视网膜病变、早产儿视网膜病变和中心浆液性视网膜病变；特发性视网膜病变、增殖性视网膜病变、玻璃体视网膜病变；与毛细管扩张或动脉瘤相关的血管病变；与红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无力、葡萄膜视网膜炎或糖尿病相关的视网膜病变；黄斑变性，例如年龄相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：/n(a)PPAR激动剂；/n(b)p38激酶抑制剂；和任选地，/n(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170404 EP 17164765.41.药物组合在预防或治疗对象的眼科疾病或障碍的方法中的应用，所述药物组合包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；和任选地，
(c)一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。


2.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p38激酶抑制剂抑制p38-α和/或p38-β。


3.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p38抑制剂是式I或式II的化合物或其药用盐，



其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(其中R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-并且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或者是亚烷基，并且R11是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地是氢或烷基；并且R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选地取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；并且
R8和R9独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R8l(其中R81是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)，或者R8与R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选地取代的苯基)，和任选地，
一种或多种药用稀释剂、赋形剂或载体。


4.根据权利要求3的药物组合的所述应用，其中所述p38抑制剂是式I的化合物或其药用盐，



其中Ar1、W、X1、X2、Z、R1和R3如权利要求3中所定义。


5.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p38激酶抑制剂选自帕马莫德、阿卡莫德、洛斯莫德、地尔莫德、塞马莫德、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB796、VX-702、VX-745、SB239063、SB202190、SCIO469、BMS582949及其药用盐。


6.根据权利要求1的药物组合的所述应用，其中所述p...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·鲍什，马修·赖特，
申请(专利权)人：斯特里金股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH