包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物制造技术

本文记载了一种药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆。这些组合物旨在用于治疗一些炎性自身免疫性疾病或病症。

Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物
本专利技术涉及一种通过给予药物组合物来治疗炎性自身免疫性疾病的方法，该药物组合物包括(a)反丁烯二酸二甲酯颗粒、(b)乳糖、(c)微晶纤维素和(d)交联羧甲基纤维素钠，其中反丁烯二酸二甲酯颗粒未被耐胃包衣(gastro-resistantcoating)包覆。
技术介绍
炎性或自身免疫性疾病或病症尤其在工业化国家中是主要的健康负担，所述炎性或自身免疫性疾病或病症为例如类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征(Sjoegren’ssyndrome)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病和银屑病。这些病症通常无法治愈，但在许多情况下所述病状可得到控制或减轻。反丁烯二酸酯(FAE)是衍生自不饱和二羧酸反丁烯二酸的化合物，并且多年来已被用于治疗银屑病，这最初由德国化学家WalterSchweckendiek提出。1994年，(FumapharmAG)——一种反丁烯二酸二甲酯(DMF)与反丁烯二酸单乙酯(MEF)的钙盐、镁盐及锌盐的混合物——在德国被批准用于治疗银屑病。可以两种不同的剂量浓度得到：低浓度片剂(initial)，其含有30mg反丁烯二酸二甲酯、67mgCa-反丁烯二酸单乙酯(ethylhydrogenfumarate)、5mgMg-反丁烯二酸单乙酯及3mgZn-反丁烯二酸单乙酯；以及高浓度片剂其含有120mg反丁烯二酸二甲酯、87mgCa-反丁烯二酸单乙酯、5mgMg-反丁烯二酸单乙酯及3mgZn-反丁烯二酸单乙酯。initial和二者均为含有以下赋形剂的肠溶包衣片剂：交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、着色剂E171及E132(仅在中)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)、聚乙二醇6000、二甲基硅油、聚维酮、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素及高分散二氧化硅。此外，所述片剂应在不高于25℃下贮存(产品特性概要，2009年2月版)。FAE疗法与不利事件例如胃肠不适、潮红或淋巴细胞计数降低相关。为改进的安全性及功效，于1999年建立了采用FAE治疗重度银屑病的准则(MrowietzU.等人，BritishJournalofDermatology1999，141，424-429)。的所述两种剂量浓度旨在以个体基础剂量方案来施用，该方案从initial开始，逐步增加剂量，在数周(例如三周)的治疗后，转换为FAE治疗通常需要中期或长期治疗，以治疗如银屑病的病症。因此，在重复给药的时间间隔内逐渐释放活性成分的药代动力学特征是有利的。为此，WO2006/037342、WO2007/042034、WO2010/079221和WO2010/079222描述了包含反丁烯二酸二甲酯的控释药物组合物，其中各个反丁烯二酸二甲酯颗粒被聚合物包覆。各个反丁烯二酸二甲酯颗粒的包衣允许以预定的速率控释活性成分。WO2015/086467公开了一种包含上述成分(a)至(d)的药物组合物，但没有讨论向患者给予该特定组合物以确保最有利的临床结果的最佳方式。含有反丁烯二酸二甲酯和钙-反丁烯二酸单乙酯(即不含存在于fumaderm中的反丁烯二酸单乙酯的镁盐和锌盐)的反丁烯二酸酯片剂的药代动力学在Litjens等人，BritishJournalofClinicalPharmacology，2004，58∶4，429中被讨论。该文献特别提倡在饭前(即处于禁食状态)给患者服用反丁烯二酸酯。
技术实现思路
令人惊讶的是，现在已经发现反丁烯二酸二甲酯的新制剂具有有利的药代动力学特性。因此，本专利技术提供了一种治疗受试者的炎性自身免疫性疾病的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括：(a)反丁烯二酸二甲酯颗粒；(b)乳糖；(c)微晶纤维素；和(d)交联羧甲基纤维素钠，其中反丁烯二酸二甲酯颗粒未被耐胃包衣包覆，且其中该组合物在用餐期间或餐后一小时内给予受试者。本专利技术的一个发现是，与已知的反丁烯二酸二甲酯制剂(如Fumaderm)相比，上述具体的药物组合物具有改善的药代动力学特性，并且还能够减少不利事件，特别是在用餐期间或餐后一小时内给予时。本专利技术的药物组合物还可改善贮存稳定性。因此，本专利技术的药物组合物的贮存条件比和的处方信息中指示的条件限制性更少。此外，尽管已减少了来自的活性成分的数量并且具有不同的赋形剂，但本专利技术的药物组合物仍呈现类似于的溶出曲线。本专利技术组合物可治疗的炎性自身免疫性病症通常是一种炎性或自身免疫性疾病或病症，其选自：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病。更优选是多发性硬化症或银屑病。最优选是银屑病。具体实施方式本文所使用的术语“治疗”是指治疗人类患者的疾病或医学病症，其包括：(a)预防疾病或医学病症发生，即，对患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病症，即，引起患者的疾病或医学病症消退；(c)抑制疾病或医学病症，即，减慢患者的疾病或医学病症的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病症的症状。本文所使用的术语化合物或组合物的“治疗有效量”意指足以治愈、减轻或部分阻止给定的疾病及其并发症的临床表现的量。足以实现这种效果的量被定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重及总体状态。应理解，可使用常规实验，通过构建数值的矩阵并测试矩阵中的不同点来确定适当的剂量，这都在受过训练的医师的普通技能之内。本文所使用的术语“未被耐胃包衣包覆”意指反丁烯二酸二甲酯颗粒未被药学上可接受的聚合物包覆，所述聚合物例如乙基纤维素、甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸铵共聚物(例如甲基丙烯酸铵共聚物A或B型，或甲基丙烯酸共聚物A或B)、聚乙酸乙烯酯聚合物、甲基丙烯酰基-乙酸乙酯聚合物；或亲水性赋形剂例如聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基淀粉(HES)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。如本文所用，“Fumaderm”制剂是一种含有反丁烯二酸二甲酯、钙-反丁烯二酸单乙酯、镁-反丁烯二酸单乙酯(monoethylhydrogenfumarate)、锌-反丁烯二酸单乙酯和交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和无水胶体二氧化硅的片剂。该片剂由含有滑石和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)的肠溶包衣包覆。肠溶包衣也可含有聚乙二醇6000、二甲基硅油、聚维酮、柠檬酸三乙酯、二氧化钛和靛蓝胭脂红(E-132)。反丁烯二酸二甲酯反丁烯二酸二甲酯((E)-丁烯二酸二甲酯；CAS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的炎性自身免疫性疾病的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括：/n(a)反丁烯二酸二甲酯颗粒；/n(b)乳糖；/n(c)微晶纤维素；和/n(d)交联羧甲基纤维素钠，/n其中反丁烯二酸二甲酯颗粒未被耐胃包衣包覆，且其中该组合物在用餐期间或餐后1小时内给予受试者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170627 EP 17382402.0;20170623 GB 1710114.81.一种治疗受试者的炎性自身免疫性疾病的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括：
(a)反丁烯二酸二甲酯颗粒；
(b)乳糖；
(c)微晶纤维素；和
(d)交联羧甲基纤维素钠，
其中反丁烯二酸二甲酯颗粒未被耐胃包衣包覆，且其中该组合物在用餐期间或餐后1小时内给予受试者。


2.根据权利要求1的方法，其中药物组合物还包括(e)至少一种助流剂。


3.根据权利要求2的方法，其中助流剂(e)是无水胶体二氧化硅。


4.根据上述权利要求中任一项的方法，其中药物组合物还包括(f)至少一种润滑剂。


5.根据权利要求4的方法，其中润滑剂为硬脂酸镁。


6.根据上述权利要求中任一项的方法，其中药物组合物中(c)微晶纤维素与(b)稀释剂的重量比在2∶5至5∶2之间。


7.根据上述权利要求中任一项的方法，其中药物组合物包括，基于在施加任何包衣之前片剂的总重量计，
(a)20-30重量％的反丁烯二酸二甲酯；
(b)25-35重量％的乳糖；
(c)35-45重量％的微晶纤维素；
(d)1-10重量％的交联羧甲基纤维素钠。


8.根据上述权利要求中任一项的方法，其中药物组合物由耐胃包衣包覆。


9.根据权利要求8的方法，其中耐胃包衣包括滑石和甲基丙烯酸-乙酸乙酯共聚物。


10.根据上述权利要求中任一项的方法，其中药物组合物是口服给药的。


11.根据上述权利要求中任一项的方法，其中药物组合物是在用餐期间或餐后立即给予。


12.根据上述权利要求中任一项的方法，其中炎性或自身免疫性疾病或病症选自：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病。


13.根据权利要求12的方法，其中炎症或自身免疫性疾病或病症是银屑病。


14.根据上述权利要求中任一项的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·奥贝兹摩尔，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES