一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

one kind

【技术实现步骤摘要】
一种1/10水肌苷化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种1/10水肌苷化合物及制法。
技术介绍
肌苷，化学名：9β-D-核糖次黄嘌呤，分子式：C10H12N4O5，分子量为268.23，结构式如下所示，肌苷为腺嘌呤的前体，能直接透过细胞膜进入体细胞，参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质的合成。能活化丙酮酸氧化酶系，提高辅酶A的活性，活化肝功能，并使处于低能缺氧状态下的组织细胞继续进行代谢，有助于受损肝细胞功能的恢复。并参与人体能量代谢与蛋白质合成。提高ATP水平并可转变为各种核苷酸。可刺激体内产生抗体，还可提高肠道对铁的吸收，活化肝功能，加速肝细胞的修复。有增强白细胞增生的作用。临床用于白细胞或血小板减少症，各种急慢性肝脏疾患、肺原性心脏病等心脏疾患；中心性视网膜炎、视神经萎缩等疾患。专利01127881.1提供一种新型肌苷产生菌及其生产肌苷的方法，该新型肌苷产生菌为经选育的肌苷高产突变株产氨短杆菌(Brevibacteriumammoniagenes)GMA-1198CCTCCM201025。该专利技术所提供的生产肌苷的方法，其特点是用GMA-1198CCTCCM201025做发酵菌株，利用糖质原料和生长素进行摇瓶发酵，产肌苷最高可达28g/l。专利200810198243.5公开了一种肌苷的生产方法，步骤为：A.一级种培养：将菌株放在一级培养中培养，培养温度为30～32℃、旋转式摇床220±20RPM、培养时间10-15小时，得增值菌株；B.二级种培养：将步骤A所得的增值菌株再放到二级培养基中，培养温度为35±0.5℃、培养时间8-12小时，得放大菌株；C.菌株发酵：将步骤B所得的放大菌株放到发酵培养基中，进行发酵。在整个发酵过程的不同时期，糖苷转化率较对照提高10-30％，肌苷产率达到54±5G/L。专利200710055158.9公开一种肌苷注射液及其生产方法，由重量体积比5％的肌苷、0.85-0.95％的氯化钠、适量氢氧化钠和水组成。氢氧化钠用量以调整注射液PH值为9.0-9.5为准。肌苷注射液生产方法，取重量体积比0.10-0.12％的氢氧化钠加入配制量80％的注射用水中，煮沸后加入重量体积比5％的肌苷搅拌溶解，保温30分钟以上；然后加入重量体积比0.85-0.95％的氯化钠，用重量百分比浓度10％的NaOH水溶液调PH值为9.0-9.5，加注射用水至全量并搅拌均匀；测半成品PH值、含量合格后，加入重量体积比0.3-0.5％的经干热处理的活性炭搅拌吸附15分钟以上，降温至40-50℃，过滤至澄明度合格后供灌封。该专利技术注射液质量性能稳定。目前市场上的肌苷原料主要为无水物，产品质量不高，尤其是稳定性均较差，不便于工业化生产和储存。本专利技术人以现有肌苷粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1/10水的肌苷化合物，并通过试验发现1/10水肌苷化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，可操作性高，经济环保，适合于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发和制备一种新的肌苷化合物产品，克服目前市场上三磷酸腺苷二钠原料药的稳定性差、纯度低、易吸湿等问题。为解决这些问题，本专利技术制备出了一种1/10水肌苷化合物。本专利技术还提供了一种1/10水肌苷化合物及制法。本专利技术还提供了一种含有1/10水肌苷化合物的药物组合物。本专利技术的技术方案如下：一种1/10水肌苷化合物，C10H12N4O5·1/10H2O，分子量为270.03，结构式如下所示，本专利技术所述的1/10水肌苷化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在8.4°，10.8°，14.3°，18.0°，22.0°，25.2°处显示出特征衍射峰。一种1/10水肌苷化合物的制备方法，具体包括如下步骤：(1)磷酸缓冲液(pH＝7)与乙腈混合得到反应溶剂，然后向其中依次加入1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖，黑曲霉粉末，室温下反应。TLC跟踪(TLC条件为乙腈：水＝17:3)；反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸掉溶剂，得到beta-D-呋喃核糖；(2)向浓磷酸中，依次加入beta-D-呋喃核糖，次黄嘌呤，硫酸镁，搅拌均匀后，升温，反应过夜；反应结束后，降至室温，加入水搅拌，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗；无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸掉溶剂，得到肌苷粗品；(3)精制：将粗品配成5％-10％的水溶液，加热溶解，活性炭脱色，热滤，冷却，抽滤，水洗，烘干，即得肌苷精制品。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(1)中反应溶剂磷酸缓冲液(pH＝7)与乙腈的混合比例为45:1。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(2)中反应温度为80℃。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(3)中控制水温为50℃以上，制成10％水溶液。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(3)中冷却析晶温度为-5～5℃。一种药物组合物，其包含本专利技术所述的1/10水肌苷化合物和药学上可接受的赋形剂。本专利技术所述的药物组合物还含有氢氧化钠、氯化钠等。本专利技术所述的药物组合物为肌苷和氢氧化钠、氯化钠的无菌注射液。规格包含2ml：50mg和2ml：100mg。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、本专利技术提供的肌苷化合物具有较好的热稳定性，产品纯度高，基本不吸湿。2、本专利技术提供的肌苷化合物制备方法工艺简单，可操作性高，经济环保，适合于工业化生产。3、本专利技术提供的含有肌苷化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1为本专利技术的肌苷化合物的X射线粉末衍射图。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，但绝不是对本专利技术范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，但是本领域技术人员应当理解，本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本专利技术的范围内。实施例11/10水肌苷化合物的制备(1)90ml磷酸缓冲液(pH＝7)与20ml乙腈混合得到反应溶剂，然后向其中依次加入60g1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖，2g黑曲霉粉末，室温下反应。TLC跟踪(TLC条件为乙腈：水＝17:3)；反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸掉溶剂，得到beta-D-呋喃核糖23.6g；(2)向9ml浓磷酸中，依次加入22.5gbeta-D-呋喃核糖，6.8g次黄嘌呤，3.6g硫酸镁，搅拌均匀后，升温至80℃，反应过夜；反应结束后，降至室温，加入水搅拌，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗；无水硫酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肌苷化合物，其特征在于，所述的肌苷化合物分子式为C

【技术特征摘要】
1.一种肌苷化合物，其特征在于，所述的肌苷化合物分子式为C10H12N4O5·1/10H2O，分子量为270.03，结构式如式(I)所示，





2.根据权利要求1所述的肌苷化合物，其特征在于该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在8.4°，10.8°，14.3°，18.0°，22.0°，25.2°处显示出特征衍射峰。


3.根据权利要求1所述的肌苷化合物，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)磷酸缓冲液(pH＝7)与乙腈混合得到反应溶剂，然后向其中依次加入1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖，黑曲霉粉末，室温下反应。TLC跟踪(TLC条件为乙腈：水＝17:3)；反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸掉溶剂，得到beta-D-呋喃核糖；



(2)向浓磷酸中，依次加入beta-D-呋喃核糖，次黄嘌...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明，
申请(专利权)人：海南顿斯医药科技有限公司，陕西顿斯制药有限公司，伊宁市艾尔兴知识产权服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：海南;46