一种己酮可可碱化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种己酮可可碱化合物，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在7.6°，7.8°，12.7°，13.6°，15.2°处显示出特征衍射峰。本发明专利技术制备的己酮可可碱化合物具有稳定性好、纯度高、杂质少的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，用药安全性和有效性高，大大降低了不良反应的发生率，适合于工业化生产。

A pentoxifylline compound

【技术实现步骤摘要】
一种己酮可可碱化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种己酮可可碱化合物及制法。
技术介绍
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取的可可豆碱再引入已酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦；在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。分子式为C13H18N4O3，化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如下所示：己酮可可碱(Pentoxifylline)为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，具有扩张脑血管及外周血管的作用，改善脑和四肢的血液循环。此外还能改善缺氧组织的氧化能力。主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗，还可用于治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎、下肢静脉溃疡等疾病，临床用药广泛。CN101896484B提供了一种精制可可碱的新方法，其特征在于可可碱粗品溶液通过加入碱如氢氧化钠溶液溶解，脱色，过滤；还原剂视情况加入滤液中，再于60-80℃酸化至pH值为5-6，过滤并干燥得可可碱成品，符合药典标准要求。CN108164530A公开了一种可可碱的环保精制方法，包括如下步骤：(1)粗品溶解制钠盐，(2)脱色，(3)酸化析晶。通过氢氧化钠溶液的加入使可可碱粗品中的可可碱转化为钠盐，并滤除不溶性杂质；再通过脱色剂的使用来保证脱色效果，除去色素杂质；然后通过酸化时pH值的控制来减少结晶母液中可可碱的残留率，并提高析出晶体中可可碱的纯度，所得成品可可碱符合药典标准要求。上述专利，黄嘌呤类产品的精制主要采用碱性环境下溶解加碳及还原剂脱色，再酸化结晶得成品，专利技术人应用上述两个方法进行己酮可可碱回收品的精制，单杂无法达到0.1％以下。采用上述精制方法对其中的杂质去除效果不佳，数次精制后仍无法达到药典中的成品标准。专利CN201811636444.9公开了一种己酮可可碱回收品的精制方法，能降低己酮可可碱回收品中杂质含量，使回收品经精制后最大单杂降低到0.1％以下，总杂0.5％以下，满足成品己酮可可碱的标准，提高整体收率，降低反应成本。该精制方法含有如下步骤：(1)加热条件下将己酮可可碱回收品加入水，溶解，加碱性液体调pH值10-14，加入还原剂，保温，之后降温过滤得碱性溶液；其中，己酮可可碱回收品中单杂<5％，总杂<10％；(2)将步骤(1)得到的碱性溶液与有机溶剂A充分混合后静置分层，蒸去有机相后得到粘稠液体；(3)加有机溶剂B溶解上述粘稠液体，加入活性炭，保温后过滤活性炭，滤液降至20℃以下后滤料并烘干，得到己酮可可碱。该专利只是己酮可可碱的精制方法，无法控制其原料合成过程带来的工艺杂质。专利CN201610979262.6公开了一种己酮可可碱注射剂组合物及其制备方法，该注射剂组合物由己酮可可碱、磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6、依地酸二钠等组分制备而成。该专利在己酮可可碱药物组合物中加入了牛磺酸和维生素B6两种功能性原料，会改变其适应症，存在用药不合理的情况。针对目前己酮可可碱技术方面存的缺陷，一种从源头开始控制工艺杂质的制备工艺可以大大降低己酮可可碱原料的成品杂质，提高其纯度；另外，一种利用高纯度原料制备的己酮可可碱药物组合物制剂更是成为市场需要的产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发和制备一种新的己酮可可碱化合物产品，克服目前市场上己酮可可碱原料药的杂质多、纯度低等问题。为解决这些问题，本专利技术制备出了一种己酮可可碱化合物。本专利技术提供了一种己酮可可碱化合物及制法。本专利技术还提供了一种含己酮可可碱化合物的药物组合物。本专利技术的技术方案如下：一种己酮可可碱化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在7.6°，7.8°，12.7°，13.6°，15.2°处显示出特征衍射峰。一种己酮可可碱化合物的制备方法，具体包括如下步骤：(1)(5-氧代己基)甲磺酸酯的合成将6-羟基-2-己酮加入到二氯甲烷中，控制温度，搅拌下加入三乙胺，反应，然后滴加甲磺酰胺，搅拌反应，再加入纯化水，搅拌分液，有机相用纯化水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸干，得固体(5-氧代己基)甲磺酸酯；(2)己酮可可碱粗品的合成将可可碱加入到碳酸钾水溶液中，搅拌下，滴加(5-氧代己基)甲磺酸酯的乙醇溶液，搅拌反应，然后加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机相，加入乙醇搅拌析晶，抽滤，干燥，得己酮可可碱粗品；(3)己酮可可碱粗品的精制将己酮可可碱粗品加入乙醇中，加热溶解，加入活性炭吸附脱色，抽滤，母液蒸至开始析出固体，降温搅拌过夜，抽滤，干燥，得己酮可可碱精制品。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(1)中控制反应温度为0℃以下，6-羟基-2-己酮和二氯甲烷的比例为1:5(w/v)，6-羟基-2-己酮和三乙胺的摩尔比为1:1.2，6-羟基-2-己酮和甲磺酰氯的摩尔比为1:1.1，加入三乙胺后搅拌反应1小时，加入甲磺酰胺后搅拌反应2小时。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(2)中可可碱和(5-氧代己基)甲磺酸酯的摩尔比为1:1，滴加(5-氧代己基)甲磺酸酯的乙醇溶液后，50℃搅拌反应16小时。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(2)中加入乙醇搅拌析晶，抽滤，50℃鼓风干燥1小时。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(3)中己酮可可碱粗品和乙醇的比例为1:5(w/v)，己酮可可碱粗品和活性炭的比例为10:1(w/w)，加入活性炭吸附脱色，回流2小时。作为本专利技术一优选实施方案，其步骤(3)中40℃减压干燥2小时。一种药物组合物，其包含本专利技术所述的己酮可可碱化合物和药学上可接受的赋形剂本专利技术所述的药物组合物还含有磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和依地酸二钠。本专利技术所述的药物组合物为己酮可可碱和辅料制成的无菌注射液。规格包含2ml：0.1g和5ml：0.1g。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、本专利技术提供的己酮可可碱化合物纯度高，由于合成步骤带入的工艺杂质含量少。2、本专利技术提供的己酮可可碱化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。3、本专利技术提供的含有己酮可可碱化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1为本专利技术的己酮可可碱化合物的X射线粉末衍射图。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，但绝不是对本专利技术范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，但是本领域技术人员应当理解，本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本专利技术的范围内。实施例1己本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种己酮可可碱化合物，其特征在于，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在7.6°，7.8°，12.7°，13.6°，15.2°处显示出特征衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种己酮可可碱化合物，其特征在于，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在7.6°，7.8°，12.7°，13.6°，15.2°处显示出特征衍射峰。


2.一种制备权利要求1所述的己酮可可碱化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)(5-氧代己基)甲磺酸酯的合成
将6-羟基-2-己酮加入到二氯甲烷中，控制温度，搅拌下加入三乙胺，反应，然后滴加甲磺酰胺，搅拌反应，再加入纯化水，搅拌分液，有机相用纯化水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸干，得固体(5-氧代己基)甲磺酸酯；
(2)己酮可可碱粗品的合成
将可可碱加入到碳酸钾水溶液中，搅拌下，滴加(5-氧代己基)甲磺酸酯的乙醇溶液，搅拌反应，然后加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机相，加入乙醇搅拌析晶，抽滤，干燥，得己酮可可碱粗品；
(3)己酮可可碱粗品的精制
将己酮可可碱粗品加入乙醇中，加热溶解，加入活性炭吸附脱色，抽滤，母液蒸至开始析出固体...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明，
申请(专利权)人：海南顿斯医药科技有限公司，陕西顿斯制药有限公司，伊宁市艾尔兴知识产权服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：海南;46