一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途。具体地，本发明专利技术涉及式(I‑A)的化合物，其晶型A，及其制备方法，包含它们的药物组合物，及其在制备用于预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。本发明专利技术的式(I‑A)的化合物及其晶型A理化性质好，口服生物利用度高，综合成药性最好，更适于制成药物制剂应用，也更适于保存。

Maleate of a benzothiophene compound, its crystalline form and use

【技术实现步骤摘要】
一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途
本专利技术涉及一种苯并噻吩化合物的马来酸盐及其结晶形式，以及包含它们的药物组合物，及其在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
技术介绍
国际申请案WO2015/131856公开了一系列具有D2/5-HT1A/5-HT2A受体多靶点作用，用于治疗精神障碍疾病的化合物，该系列化合物具有活性强、口服有效且药效剂量低、毒副作用小等优点。该系列化合物中包括化合物7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(下文也称为：化合物Z)，其结构式如下：化合物Z目前针对精神分裂症正在中国开展临床I期试验。然而，该化合物存在水溶性较小的问题，不易溶解，在作为药物制剂应用中对制剂工艺造成了一定的影响。因此本专利技术的目的是找到化合物Z的适于成药的化合物存在形式，该形式应当具有稳定性好、纯度高、水溶性高、吸湿性低、重现性好等优点。作为药品应用的化合物及其盐、以及其结晶及无定形物的物性对药物的生物利用度、原料药的纯度、制剂的处方等会产生较大影响，因此，在药品开发中，必须研究该化合物的哪种盐、晶形、无定形物作为药品是最好的。即由于上述物性依赖于各种化合物的属性，所以通常情况下很难预测具有良好物性的原药用的盐、晶形、无定形物，因此需要对各化合物进行多种实验研究。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种具有高稳定性、低吸湿性、高纯度、更易于药物加工和配制的化合物Z的盐及其结晶形式。本专利技术的一方面，提供了一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的多晶型物、溶剂合物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式：其中，X包括但不限于有机酸或无机酸。例如，所述有机酸包括但不限于马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1,5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸；所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸；以及其他类似的质子酸，其中，优选地，X为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、粘酸、乙酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸，更优选地，X是马来酸。非必须地，本专利技术的通式(I)的化合物放置在空气中或通过重结晶，将会吸收水分产生吸附水形式的水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本专利技术中。本专利技术的另一方面，提供了通式(I)的化合物的制备方法，所述的制备方法可选自如下方法之一：方法一：1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液A；2)相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液B；3)将溶液A加入溶液B，或将溶液B加入溶液A，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)；方法二：1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液A；2)直接在溶液A中加入相应的酸X，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)；方法三：1)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液B；2)将化合物Z直接加入到溶液B中，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)；上述各方法中，所述甲溶剂、乙溶剂可以各自独立地选自水及非水溶剂或其混合溶剂，更具体地选自水、醇类、醚类、酯类、烃类、酮类、酸类、腈类等中的一种或多种的混合溶剂，所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇；所述醚类选自乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；所述酮类选自丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮；所述烃类选自正戊烷、正己烷、庚烷，芳烃类(例如：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)，卤代烷类(例如：二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷或四氯化碳)；所述酸类选自乙酸、丙酸；所述腈类选自乙腈、丙腈；优选地，所述非水溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮和乙腈中的一种或多种。所述相应的酸X的定义与通式(I)中X的定义相同。在一优选实施方式中，当X为盐酸时，氯化氢可以以气体形式存在，也可以以含水或非水溶剂形式存在，如浓盐酸溶液、稀盐酸溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢二氧六环溶液。在上述方法一中，溶液A加入到溶液B的温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-20℃到200℃，优选0℃到100℃。化合物Z和酸X的摩尔比为1:0.5～1:3.2，优选地，化合物Z和酸X的摩尔比为1:1～1:2。化合物Z与酸X反应的时间不限，通常是10分钟～10小时。本专利技术的另一方面，还提供了通式(I)化合物的多晶型物及其溶剂合物的制备方法。在所述方法中可以根据需要添加晶种。此处晶种指通式(I)的化合物或自制的通式(I)的化合物晶体物质的“种子”，用来诱导结晶。所述的制备化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)的多晶型物及其溶剂合物的方法选自以下方法之一：方法一：1)将通式(I)的化合物溶于丙溶剂，配成溶液F；2)静置使目标物缓慢析出，或搅拌使目标物析出，或加入相应的晶种使其析出；优选地，在步骤1)中配成的溶液F中还加入戊溶剂；方法二：1)将通式(I)的化合物悬浮于丙溶剂，配成混悬液G；2)加热、搅拌，冷却使目标物析出，或加入相应的晶种使其析出；优选地，在方法二的步骤1)中配成的混悬液G中还加入戊溶剂；其中，所述丙溶剂、戊溶剂可相同也可不同，上述各方法中，所述丙溶剂、戊溶剂可以各自独立地选自水及非水溶剂或其混合溶剂，更具体地选自水、醇类、醚类、酯类、烃类、酮类、酸类、腈类等中的一种或多种的混合溶剂，所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇；所述醚类选自乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；所述酮类选自丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮；所述烃类选自正戊烷、正己烷、庚烷，芳烃类(例如：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)，卤代烷类(例如：二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷或四氯化碳)；所述酸类选自乙酸、丙酸；所述腈类选自乙腈、丙腈；优选地，所述非水溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮和乙腈中的一种或多种。在化合物Z的盐(即通式(I)的化合物)的多晶型物及其溶剂合物的制备方法中，各步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I-A)的化合物、其药学上可接受的溶剂合物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式：/n

【技术特征摘要】
20180621 CN 20181064631471.一种式(I-A)的化合物、其药学上可接受的溶剂合物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式：





2.一种式(I-A)的化合物的晶型A，其中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少在衍射角2θ角度约为17.1°±0.2°、19.1°±0.2°、24.6°±0.2°处有衍射峰；优选地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少在衍射角2θ角度约为14.1°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°处有衍射峰，





3.根据权利要求2所述的晶型A，其中，从差示扫描量热分析图谱测得所述晶型A的熔点约从227.79℃±5℃开始。


4.根据权利要求2所述的晶型A，其中，所述晶型A在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少约在2823.28cm-1、2435.65cm-1、1656.55cm-1、1625.70～1560.13cm-1、1454.06cm-1、1357.64cm-1、1247.72cm-1、1083.80cm-1、958.45cm-1、873.60cm-1、754.03cm-1处具有特征峰。


5.如权利要求2-4中任一项所述的式(I-A)化合物的晶型A的制备方法，其为如下方法之一：
方法一，将7-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)喹啉-2(1H)-酮加入醇水混合溶剂中，加入马来酸，加热，非必需地加入活性碳脱色并过滤，冷却，静置或搅拌，即有固体...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈敬山，何洋，王震，李剑峰，柳永建，索瑾，田广辉，陈伟铭，杨飞瀑，王瑜，蒋翔锐，张容霞，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，苏州旺山旺水生物医药有限公司，上海特化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31