一种小分子化合物制造技术

本发明专利技术提供的一种小分子化合物，其特征在于，为由如下分子通式所示的结构：

A small molecule compound

【技术实现步骤摘要】
一种小分子化合物
本专利技术涉及小分子化合物领域，具体地，涉及一种能够用于治疗、预防和缓解自身免疫性疾病如风湿性关节炎，溃疡性结肠炎，或相关的炎症性皮肤病如银屑病，湿疹，白癜风等的小分子化合物。
技术介绍
蛋白激酶催化蛋白质特殊位点氨基酸的磷酸化，根据氨基酸的磷酸化可分为酪氨酸激酶，丝氨酸和精氨酸激酶。JAK是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶(TyrosineKinase)的一个家族，包括JAK1,JAK2,JAK3和Tyk2四个成员。JAK主要在造血细胞、白细胞和肠道上皮细胞内表达，负责介导参与炎症反应的各种细胞因子的信号传递。当细胞因子和细胞表面受体结合时，JAK通过自我磷酸化而被激活，激活的JAK随即通过磷酸化受体的细胞内部分使之活化并招募STAT蛋白家族成员，之后STAT被JAK通过磷酸化激活形成二聚体，脱离受体进入细胞核，进行基因转录的调控，从而影响细胞的生物学功能。JAK(JanusKinase)-STAT(SignalTransducerandActivatorofTranscriptionproteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。许多证据表明，JAK-STAT信号通路与很多疾病，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎，肠道疾病，过敏性疾病，等有重要关联。因此，这类蛋白激酶成为了干预疾病的最重要药物研发靶点。目前多家制药公司已经针对JAK家族成员进行新药研发，但多集中于抑制JAK1和JAK3，特别是针对Tyk2的抑制剂还极少有报道。JAK-STAT通路可被50多种不同的细胞因子激活。促炎细胞因子(IL6、TNF-α、IL12、IL23)、抗炎细胞因子(IL4、IL10)、造血细胞生长因子(g-CSF、EPO、TPO)和代谢细胞因子(leptin、GH)等可激活该信号通路，从而调节细胞增殖、分化和活化，以及人体代谢稳态的多种基因转录调控。Jak/STAT级联是细胞内许多细胞外调节信号的汇合点，因此是细胞的中心通讯节点。研究表明，细胞因子介导的信号传导系统通过对JAK家族成员JAK1，JAK2,JAK3和TYK2酪氨酸激酶的激活，磷酸化细胞因子受体，招募STAT(signaltransducerandactivatoroftranscriptionproteins),最终导致细胞内的基因表达。JAK成员之间的配对与上游的细胞因子直接有关。取决于不同的细胞因子刺激，上游细胞因子信号的不同可能出现JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，JAK1/TYK2，JAK2/TYK2,JAK2/JAK2配对组合，其中JAK1配对最为常见。TYK2对于一型干扰素(IFN-alpha,IFN-beta),IL-6和IL-23的信号转导极为重要。炎症性疾病和自身免疫性疾病有关的免疫细胞分化和功能都与TYK2有重要关联。通常TYK2与其家族成员在被信号传递系统激活后可以是TYK2/JAK1,TYK2/JAK2,TYK2/JAK1/JAK2配对形式出现。Tyk2在介导IL12，IL17和IL23的信号传导通路上有极为重要的作用。针对IL17和IL23的生物抗体药在银屑病等疾病上取得了很好的治疗效果，可以想象利用高效的小分子对JAK激酶活性，特别是TYK2激酶活性进行抑制可以阻断炎症因子介导的信号通路，控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和或炎症性皮肤疾病，并减少副作用。
技术实现思路
本专利技术旨在于开发适合高效和特异的JAK激酶抑制剂，特别是Tyk2抑制剂、和/或JAK1抑制剂、和/或JAK1/Tyk2或Tyk2/JAK1和或Tyk2/Jak2双重抑制剂，适用于治疗自身免疫性疾病如风湿性关节炎，溃疡性结肠炎以及炎症性皮肤病，如以湿疹，银屑病为适应症。本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，上述X1、X2选自碳或氮；上述G1为具有芳香性的六元或六元以上的碳环或杂环；上述G1环上的，任一或任几个氢原子为R1所取代；上述R1选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、氨基、胺基、取代的胺基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征在于：上述G1为如下通式所示的结构：其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；如：或上述G1为如下通式所示的结构：其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；上述A1与A2、A2与A3、A3与A4、A4与A5键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。如：等类似结构。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征在于：上述G1为如下通式所示的结构：其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。上述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。如：等类似结构。或其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。上述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环；如：进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，其特征在于：所述R1为其中，n为0和自然数；所述R11选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基；所述R12选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为以及与该酰胺基团发生反应的产物。此处，能与酰胺基团发生反应的物质优选自卤代烃、酰卤、磺酰卤等卤代化合物。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为其中，上述R13选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；上述R14选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为NH2，以及与NH2基团发生反应的产物。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为其中，上述R15选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；上述R16选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。进一步地，本专利技术提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为其中，上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：



其中，所述X1、X2选自碳或氮；
所述G1为具有芳香性的六元或六元以上的碳环或杂环；
所述G1环上的，任一或任几个氢原子为R1所取代；
所述R1选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、氨基、胺基、取代的胺基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。


2.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述G1为如下通式所示的结构：



其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；
或
所述G1为如下通式所示的结构：



其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；
所述A1与A2、A2与A3、A3与A4、A4与A5键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。


3.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述G1为如下通式所示的结构：



其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。
所述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环；
或



其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。
所述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。


4.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为
其中，n为0和自然数；
所述R11选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基；
所述R12选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基。

【专利技术属性】
技术研发人员：邢莉，李冠群，王晓磊，蔡雨婷，姜翔，潘翔，朱文浩，汪杨，王增全，
申请(专利权)人：嘉兴特科罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33