一种小分子化合物在制备抑制Tau蛋白表达量的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种小分子化合物在制备抑制Tau蛋白表达量的药物中的应用，2’，3’‑二醛腺苷(ADDA)或其体内代谢产物、互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物在制备Tau蛋白抑制剂中的用途。本发明专利技术涉及治疗中枢神经系统疾病的药物。本发明专利技术首次阐明ADDA这种化合物在抑制人Tau蛋白表达中的作用，为治疗老年性痴呆(Alz‑heimer disease，AD)和帕金森氏症提供了候选药物。

The application of a small molecular compound in the preparation of drugs to inhibit the expression of tau protein

【技术实现步骤摘要】
一种小分子化合物在制备抑制Tau蛋白表达量的药物中的应用
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及一种小分子化合物在制备抑制Tau蛋白表达量的药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。【BurnsAetal，BMJ.，338：467-471，2009；WHO，″DementiaFactsheetN°362″，2015】主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能【NationalInstituteonAging，″AboutAlzheimer′sDisease：Symptoms″，2012】。随着人口的老龄化，AD的发病率逐年上升，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注。2018年3月20日，美国阿兹海默症协会发布今年数据，美国阿兹海默症人口持续上升，照护费每人花逾42万美元【美国阿兹海默症人口持续上升，照护费每人花逾42万美元_绿政公署_澎...澎湃新闻2018-03-22】。AD的病因和发病机制复杂，目前并不十分清楚。通常认为与基因突变、Aβ的沉积、胆碱能缺陷、Tau蛋白过度磷酸化、线粒体缺陷、神经细胞凋亡、氧化应激、自由基损伤及感染、中毒、脑外伤和低血糖等有关。AD的危险因素包括年龄、性别(女性高于男性)、受教育程度、脑外伤，AD也与遗传、甲状腺功能减退、接触重金属、有毒化学物质和有机溶剂等有关，其他如脑血管病，糖尿病以及老年期首发的抑郁症也是AD的危险因素【QuerfurthHW，LaFerlaFM，NEJM，362(4)：329-44，2010)】。1993年FDA批准抑制乙酰胆碱酯酶的tacrine上市，使其成为治疗阿尔兹海默病的第一个药物。然而由于该药物副作用过大，已于2012年5月撤出美国市场【tacrine(Discon-tinued)-Cognex″.MedscapeReference.WebMD，Retrieved8October2013】。阿尔茨海默病的疾病进展过程很缓慢，至今为止针对疾病的发病机制主要存在四种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4、Tau蛋白和ASC(PYCARD)蛋白假说。1992年，英国伦敦大学学院的JohnHardy针对疾病的起源提出了一个大胆的假说：淀粉蛋白级联假说(Amyloidcascadehypoth-esis)。Hardy认为该疾病起始于脑内beta淀粉蛋白的形成，而tangles、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。由神经元产生的淀粉蛋白片段在细胞外不断累积能够导致斑块的形成。随着时间的推移斑块体积会逐渐增大，并逐渐开始影响正常神经元细胞间的通讯，从而影响神经元的正常功能，引发神经元内缠结的形成，最终导致神经元的死亡。【HardyJA，HigginsGA，Science，256(5054)：184-5，1992】.该理论有众多证据支持，比如在1995年科学家证实，携带人APP突变基因的小鼠脑内会产生淀粉蛋白斑块以及认知功能也会下降。淀粉蛋白级联假说不仅对疾病的进程提出了相对合理的假设，更重要的是它为新药研发提供了切实可行的靶点。【OctaveJN，RevNeurosci.，6(4)：287-316，1995】但实际上并不是所有人都认同淀粉蛋白假说。AllenRoses与同事发现APOE4携带者的早发型和迟发型阿尔茨海默病风险均明显升高，携带一个基因拷贝会使风险提高4倍，而携带两个基因拷贝将会使风险提高12倍。APOE4会影响脑内血糖的正常摄取，使脑内处于能量缺乏的状态。相比APOE2和APOE3携带者，APOE4携带者血糖代谢速率更低。大脑由于处于长期的能量缺乏状态会导致神经元功能受损，进而导致斑块和缠结的形成，最终导致神经元凋亡。由于神经元很难再生，所以该过程并不可逆，神经元只能逐个死亡。APOE4理论相比淀粉蛋白理论对疾病的起源有更加清楚的解释。但很遗憾的是，相比淀粉蛋白假说很难针对APOE4假说来研发新药。【RosesA，etal.，Alzheimer’s&Dementia，12(6)：687-694，2016】以上两种理论都存在很多缺陷，也就为Tau蛋白理论的提出提供了可能。Tau蛋白(微管相关蛋白，Tubulinassociatedunit)的一个主要功能是维持轴突微管的稳定性。Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元内缠结的形成，致使微管脱落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运输，并逐渐导致突触退化，轴突消失，最后只剩下神经元残存的细胞体。Tau蛋白理论的独特之处在于它并没有阐述发病的诱因。无论引发疾病的是淀粉蛋白还是APOE4，亦或是其他因素，他们都会使神经元走向一个共同的命运：Tau蛋白的异常磷酸化以及突触退化和神经元的死亡。虽然Tau蛋白假说也能为新药开发提供靶点，但Tau蛋白假说的一个很大缺陷是目前支撑该假说的基因证据很少。【MudherM，LovestoneS，TrendsinNeurosciences，25：22-6，2002.】但由于淀粉蛋白假说的锋芒太盛，很长一段时间内Tau蛋白假说并没有得到像淀粉蛋白假说一样的关注度。但当淀粉蛋白假说遭遇重重阻碍之时，一部分淀粉蛋白假说的支持者开始转向Tau假说。目前为止以Tau蛋白假说为支撑的疗法主要有以下几个方向：靶向tau蛋白相关的激酶/磷酸酶，或主动与被动免疫，通过抗Tau蛋白聚集抑制剂等策略来减少Tau蛋白的磷酸化或者抑制Tau蛋白聚集。2002年专注于Tau蛋白聚集抑制研究的TauRxTherapeutics公司成立，并于2004年将首个药物亚甲蓝推进临床试验。2008年，TauRx在一次会议中公布了II期临床试验结果，但该结果却引起了很大争议：数据显示该药物的两个低剂量方案对于中度患者有效(非早期患者)，而且临床设计方案也遭受严重质疑，会后该公司也未发表临床试验的完整数据。在2016年，该公司公布其两个临床试验失败。Tau蛋白聚集抑制没能取得好的进展。Tau蛋白磷酸化与去磷酸化过程失衡导致的磷酸化状态异常，在神经纤维缠结的形成过程中可能具有非常重要的作用，能够导致Tau蛋白与微管脱离，进而相互聚集。而磷酸化状态异常则有可能是由于激酶活性升高或者是磷酸酶活性降低导致的。GSK-3对于生理和病理状态下的Tau蛋白磷酸化过程具有关键作用。但GSK-3抑制剂的开发却异常困难，难以获得选择性高的化合物，由于GSK-3底物太多也难以控制毒副作用。尽管如此，还是有一些抑制剂进入了临床研究。Noscira公司的tideglusib其临床IIa期实验显示安全性良好，但接下来的IIb期试验却未达到临床试验终点。而磷酸酶(如PP2A)激动剂的开发虽然理论上具有弥补激酶抑制剂研发失败的可能性，但目前并没有药物进入临床试验。由本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其体内代谢产物、互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物在制备Tau蛋白抑制剂中的用途；式(I)：/n

【技术特征摘要】
20180622 CN 201810651268X1.式(I)所示化合物或其体内代谢产物、互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物在制备Tau蛋白抑制剂中的用途；式(I)：





2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述Tau蛋白抑制剂是抑制Tau蛋白表达的药物。


3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述Tau蛋白抑制剂是抑制组蛋白H4第三位精氨酸残基非对称性双甲基化的药物。


4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述Tau蛋白抑制剂是抑制脑部Aβ老年斑形成的药物。


5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗中枢神经系统疾病的药物。


6.根据权利要求5所述的用途，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾长江，赵权，刘明，
申请(专利权)人：成都山权江生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51