一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物及其制备工艺。将熊果酸和懈皮素分别加入无水乙醇中，水浴加热溶解得到熊果酸醇溶液和槲皮素醇溶液，然后按照熊果酸与槲皮素的质量比为1:0.02‑0.2的比例，将槲皮素醇溶液倒入熊果酸醇溶中，混匀，旋转蒸发得到熊果酸‑槲皮素共无定型复合物。本发明专利技术将两种具有活性的药物成分即熊果酸和槲皮素通过制备药物‑药物无定型系统的方法，以槲皮素作为配体，利用槲皮素玻璃态形成能力，与熊果酸形成稳定的无定型复合物，增加熊果酸的水溶性，以提高熊果酸的口服吸收及药效。本发明专利技术的复合物解决了聚合物固体分散体中因大量聚合物的加入，增加最终剂型的体积，以及聚合物具有吸湿性会降低其稳定性的缺陷。

A kind of CO amorphous compound for improving water solubility of ursolic acid and its preparation process

【技术实现步骤摘要】
一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物及其制备工艺
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物及其制备工艺。
技术介绍
为解决药物的水难溶性和低溶解速率问题，许多制剂技术被应用，如微粉化、环糊精包合、固体分散体、加助溶剂和增溶剂、采用微乳剂和脂质体等新剂型、对药物进行成盐处理等方法。通常药物的无定形态比晶态具有更高的溶解度，可以促进吸收，提高其口服生物利用度，但单个无定型药物稳定性差。固体分散制剂能使药物由晶体状态转变为无定形态，并维持较稳定的无定形态，溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。但聚合物固体分散体(Polymericamorphoussoliddispersion，PASD)中药物在聚合物中的溶解性差，常会导致大量聚合物的加入，增加最终剂型的体积，此外大多数聚合物具有吸湿性，降低其稳定性。在过去的几年里，共无定型药物系统(coamorphoussystems,CAM)作为一种潜在的药物传递系统被提出并快速发展(RahulBChavanaetal,2016)。一种药物和一种小分子赋形剂（辅料）或者两种药物之间都可以形成二元的共无定型系统，CAM作为一种有希望的替代PASD的方法，尤其以药物-药物CAM的形式存在，可作为联合治疗药物使用，它不但可提高两种难溶性药物的水溶性及溶出速率，还能增强疗效和降低药物的毒副作用，部分体系甚至具有协同释药的潜力。共无定型复合物的制备方法和工艺变量影响最终产品的结构特征，常用制备方法有熔融淬火法、溶剂挥发法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法和共研磨法等。制备共无定形药物时，要根据药物本身的性质，选择制备方法、组分比例及温度。熊果酸为五环三萜类化合物，属于低溶解性和低渗透性药物，生物药剂学分类系统BCS(biopharmaceuticsclassificationsystem)中属于第四类药物。较高纯度的熊果酸为白色粉末，在乙醇中为白色针状结晶，存在溶解度差、口服吸收外排、生物利用度低、体内代谢速度快等生物药剂学问题。已有报道的提高熊果酸水溶性的制剂方法主要为聚合物固体分散体法，在提高水溶性和溶出度的同时，加入了大量聚合物，增加了最终剂型的体积，降低其稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提高熊果酸水溶性，克服聚合物固体分散体中因大量聚合物的加入，存在增加最终剂型的体积，以及聚合物具有吸湿性会降低其稳定性的缺陷，采用药物-药物共无定型系统，提供了一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物及其制备工艺。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物的制备工艺，其特征在于：其包括以下步骤：1）将熊果酸加入无水乙醇中，水浴加热，搅拌，直至完全溶解，得到熊果酸醇溶液；2）将槲皮素加入无水乙醇中，水浴加热，搅拌，直至完全溶解，得到槲皮素醇溶液；3）按照熊果酸与槲皮素的质量比为1:0.02-0.2的比例，将槲皮素醇溶液倒入熊果酸醇溶中，混匀，旋转蒸发至乙醇全部挥发，然后将产物装入密封袋中保存，即得到所述共无定型复合物。步骤1）所述水浴加热的温度为85-95℃，时间为15-20min；步骤1）所述熊果酸醇溶液的浓度为1g/60mL。步骤2）所述水浴加热的温度为45-55℃，时间为20-25min；步骤2）所述懈皮素醇溶液的浓度为0.02-0.2g/140mL。步骤3）所述熊果酸与槲皮素的质量比为1:0.05。本专利技术所述制备的熊果酸-槲皮素共无定型复合物，性质稳定，为提高熊果酸等五环三萜类化合物水溶性提供了一个新的制备工艺。在制备方法上，本专利技术尝试了研磨法和溶剂法，由于研磨法效果较差，因此选用溶剂法制备；在溶剂选择上，本专利技术采用了甲醇与乙醇溶解，乙醇几乎没有毒性，对熊果酸溶解性较好，因此选用乙醇为溶剂；在制备比例上，选用了不同的熊果酸与槲皮素质量比，最终显示溶剂法以熊果酸与槲皮素质量比20:1时，熊果酸的水溶性提高最多，由原3.96mg/L提高至8.36mg/L，经粉末X射线衍射（PXRD）图谱分析和傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析，制备物表征显示为无定型复合物状态。本专利技术的有益效果：本专利技术将两种具有活性的药物成分即熊果酸和槲皮素，通过制备药物-药物无定型系统的方法，以槲皮素作为配体（co-former），利用槲皮素玻璃态形成能力，与熊果酸形成稳定的无定型复合物，增加熊果酸的水溶性，以提高熊果酸的口服吸收及药效。方法简便易行，制备成的复合物没有增加过多的载体成分，解决了聚合物固体分散体中因大量聚合物的加入，增加最终剂型的体积，以及聚合物具有吸湿性会降低其稳定性的缺陷，同时提高了熊果酸的水溶性。附图说明图1为实施例6的PXRD图，其中A为熊果酸单体、B为槲皮素单体、C为研磨法制备的熊果酸-槲皮素共无定型复合物，D为溶剂法制备的熊果酸-槲皮素复合物；图2为实施例6的熊果酸FTIR图；图3为实施例6的槲皮素FTIR图；图4为实施例6的溶剂法制备的熊果酸-槲皮素共无定型复合物（1:0.05）FTIR图；图5为实施例6的研磨法制备的熊果酸-槲皮素复合物（1:0.2）FTIR图。具体实施方式以下结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：实施例1熊果酸标准曲线的绘制精密称取熊果酸标准品10mg，用无水乙醇定容于100ml容量瓶中，得到0.1mg/ml的熊果酸标准液。分别精密吸取熊果酸标准液0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、1.1ml、1.2ml、1.3ml于具塞试管中，在水浴锅中进行水浴加热挥去溶剂后，加入5%的香草醛-冰醋酸0.5ml，高氯酸1.2ml，60℃水浴中加热15分钟，取出冰浴5分钟后移入试管中，加入乙酸乙酯4ml，摇匀后在波长550nm下测定其吸光度。以熊果酸含量作为横坐标，熊果酸吸光度作为纵坐标作标准曲线。标准曲线方程为y=9.51x-0.0348，R²=0.999。实施例2熊果酸水溶解度测定取熊果酸标准品0.1g于500ml烧杯中，加入300ml蒸馏水，在60℃水浴中加热15分钟，期间不停地用玻璃棒搅拌。15分钟过后将烧杯放入90%功率超声波仪中进行超声10分钟，超声结束后再将烧杯放入60℃水浴锅中进行加热15分钟。最后将加热后的溶液进行旋转蒸发，直至溶液大约在50ml时，取出进行抽滤，量取滤液为所需的熊果酸水溶液。在波长550nm下测定其吸光度为0.342，经换算得水溶解度为3.96mg/L。实施例3溶剂法制备熊果酸-槲皮素共无定型复合物取5个100ml的烧杯，每个烧杯分别放入精密称取的熊果酸标准品1g，加入60ml无水乙醇，在温度为90℃水浴锅中进行水浴加热15分钟，期间不停搅拌，直至熊果酸完全溶解，得到熊果酸醇溶液。取5个250ml的烧杯，分别加入精密称取的槲皮素标准品0.02g、0.025g、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物的制备工艺，其特征在于：其包括以下步骤：/n1）将熊果酸加入无水乙醇中，水浴加热，搅拌，直至完全溶解，得到熊果酸醇溶液；/n2）将槲皮素加入无水乙醇中，水浴加热，搅拌，直至完全溶解，得到槲皮素醇溶液；/n3）按照熊果酸与槲皮素的质量比为1:0.02-0.2的比例，将槲皮素醇溶液倒入熊果酸醇溶中，混匀，旋转蒸发至乙醇全部挥发，产物即为熊果酸-槲皮素共无定型复合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物的制备工艺，其特征在于：其包括以下步骤：
1）将熊果酸加入无水乙醇中，水浴加热，搅拌，直至完全溶解，得到熊果酸醇溶液；
2）将槲皮素加入无水乙醇中，水浴加热，搅拌，直至完全溶解，得到槲皮素醇溶液；
3）按照熊果酸与槲皮素的质量比为1:0.02-0.2的比例，将槲皮素醇溶液倒入熊果酸醇溶中，混匀，旋转蒸发至乙醇全部挥发，产物即为熊果酸-槲皮素共无定型复合物。


2.根据权利要求1所述的一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合物的制备工艺，其特征在于：步骤1）所述水浴加热的温度为85-95℃，时间为15-20min。


3.根据权利要求1所述的一种提高熊果酸水溶性的共无定型复合...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪燕萍，杨仲平，谢佩勲，邱丰艳，陈荣秦，
申请(专利权)人：龙岩学院，
类型：发明
国别省市：福建;35