制备乙型肝炎核心蛋白调节剂的方法技术

本公开部分地提供了制备具有对乙型肝炎病毒Cp具有变构效应剂特性的化合物的方法。

Preparation of hepatitis B core protein regulator

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备乙型肝炎核心蛋白调节剂的方法相关申请本申请要求在2017年3月13日提交的美国临时申请号62/470,560的优先权和权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV，约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。所述肝炎病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质包膜组成，所述表面蛋白围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳或衣壳所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因组被发现为宿主细胞核中的共价闭环DNA(cccDNA)。所述cccDNA是病毒RNA的模板并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp在全长病毒RNA(即所谓的前基因组RNA(或pgRNA))和病毒聚合酶(P)的复合体周围组装。组装后，P在该衣壳范围内将所述pgRNA反向转录成rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。目前，慢性HBV主要用核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，当患者保持治疗时，所述类似物抑制病毒，但无法消除感染，即使是经过许多年的治疗。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数患者必须持续服用或面临病毒复发的致命性免疫响应的可能性的危险。此外，核苷(酸)疗法可能导致抗病毒药物耐受的出现。FDA唯一批准的替代核苷(酸)类似物的是用干扰素α或聚乙二醇干扰素α的治疗。不幸的是，干扰素α的不良事件发生率和概况可能会导致耐受性差，且许多患者不能完成治疗。此外，仅有一小部分的患者被认为适合干扰素疗法，因为仅有一小部分患者可能对干扰素疗法的疗程具有持续的临床响应。因此，基于干扰素的疗法仅用于全部选出进行治疗的确诊患者中的一小部分。因此，目前HBV治疗的范围从姑息疗法到观察等待(watchfulwaiting)。核苷(酸)类似物抑制病毒产生、治疗症状、但保留完整的感染。干扰素α具有严重的副作用且在患者中耐受性差，并且由于有限的治疗策略仅在一小部分的患者中成功。因此，明确持续地需要更有效的方法来制备能够治疗病毒感染(例如乙型肝炎)的化合物。专利技术概述本公开内容提供了例如制备乙型肝炎核心蛋白调节剂的方法，例如制备对乙型肝炎病毒Cp具有变构效应剂特性的化合物的方法，所述Cp被发现为二聚体、多聚体的蛋白以及作为所述HBV核心的蛋白质外壳。例如，本文提供了制备可用于治疗病毒感染例如乙型肝炎的化合物的方法。在某些实施方案中，本文提供了制备式I化合物的方法：其中w、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如下所定义。在某些其他实施方案中，本文提供了制备式VIII化合物的方法：其中w和A如下文所定义。专利技术详述本专利技术的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本专利技术进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定义应在本专利技术其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行阅读。除非另外提及，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。定义如本文所预期的，除非上下文中明确说明，否则术语“一”和“一个(种)”包括单数和复数指代。本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括，但不限于，1-6、1-4、1-3或2-6个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基和C2-6烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性的烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。本文所用术语“烷氧基”是指与氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别被称作C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链烃。示例性的炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称作C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的或部分不饱和的烃基，例如，含3-6或4-6个碳的烃基，其在本文中分别被称作C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性的环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。本文所用术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族5-6元环系统。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且是指饱和的或部分不饱和的4-7元环结构，其环结构包含一至三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，杂环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。本文所用术语“羟基”是指基团–OH。本文所用“治疗”包括减轻、预防、逆转、改善或控制病状、疾病、障碍、病程、病症或事件，包括病毒感染。在该上下文中，术语“治疗”进一步被理解为包括使用药物来抑制、阻断、逆转、限制或控制病毒感染的进程。本文所用术语“药物组合物”是指包含至少一种药物化合物和任选的药学上可接受的载体的物质的组合物。本文所用术语“药物化合物”或“药物”是指游离化合物、其治疗上合适的盐、溶剂合物例如水合物、所述化合物或其盐的特定晶型或所述化合物的治疗上合适的前药。“药学上或药理学上可接受的”包括分子实体和组合物，适当时当将其给药至动物或人时不产生不良、过敏或其他不利反应。对于人给药，制剂应满足FDA生物制品标准办公室要求的无菌、致热原性以及一般安全性和纯度标准。本文所用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任意和所有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备由式I代表的化合物的方法：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170313 US 62/470,5601.制备由式I代表的化合物的方法：



其中w为0、1或2；
R1选自：C1-6烷基(任选被1、2或3个卤素所取代)、苯基和4-6元单环杂芳基；其中苯基和4-6元单环杂芳基可以任选地被一个或多个各自独立地选自R11的取代基取代；
R11选自：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、羟基和C1-6烷氧基；
所述方法包括：
酰胺化式II化合物：



以得到式III化合物：



氧化式III化合物，得到式Ⅳ化合物：



将式Ⅳ化合物环化以提供式Ⅴ的噻唑化合物：



水解该式V化合物以提供式VI化合物：

和
将式VI化合物与式VII的三环化合物偶联以提供式I化合物：



其中w为0、1或2；
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、羟基和C1-6烷氧基。


2.根据权利要求1的方法，其中酰胺化该式II化合物包括使式II化合物与胺碱和酰化剂接触。


3.根据权利要求1或2的方法，其中该酰化剂是酸酐或酰氯。


4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中该酰化剂是三氟乙酸酐。


5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该胺碱是三乙胺。


6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中氧化该式III化合物包括使式III化合物与铬基氧化剂接触。


7.根据权利要求6的方法，其中该铬基氧化剂是琼斯试剂。


8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中使式IV化合物环化包括使该式IV化合物与硫化试剂接触。


9.根据权利要求8的方法，其中该硫化试剂是五硫化二磷。


10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中水解该式V化合物包括使该式V化合物与胺碱水溶液接触。


11.根据权利要求10的方法，其中该胺碱水溶液是甲胺水溶液。


12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中在偶联剂的存在下进行式VI化合物与式VII化合物的偶联。


13.根据权利要求12的方法，其中该偶联剂是羟基苯并三唑/乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐。


14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基。


15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中R1是三氟甲基。


16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中该式VI化合物为：





17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中该式I化合物为：





18.制备由式VIII代表的化合物的方法：



其中w为0、1或2；
A是具有1、2或3个杂原子的5-6元单环杂芳基，每个杂原子独立地选自S...

【专利技术属性】
技术研发人员：L李，LD阿诺德，S雷迪，
申请(专利权)人：组装生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US