【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有增强的稳定性的基于脂质的纳米颗粒相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2017年3月13日提交的美国临时专利申请号62/470,478的优先权，在此通过引用以其全部并入本文。
技术介绍
直径小于大约100nm的磷脂纳米颗粒通常用作载体以改善活性药物成分(API)，比如肽和生物胺的体内递送。纳米颗粒的小颗粒尺寸(其与小型病毒的尺寸相当)使它们容易跨越膜屏障。进一步地，纳米颗粒可以提供API至期望的细胞表面受体的快速且特异性的递送，产生改善的药理作用和更低的API剂量需求。由于减少了向人体中不需要的组织递送API，有针对性的API递送也导致较低的毒性。这种纳米颗粒的实例是肝递送囊泡(HDV)，其包括肝细胞靶向成分并且将API递送至肝受体。相反，不含肝细胞靶向成分的纳米颗粒通常会在被称为Kupffer细胞的肝巨噬细胞中，连同人体中其他巨噬细胞中积聚。包含I型和II型的糖尿病是影响全世界大量人群的病症。糖尿病管理包括使患者的血糖水平正常化，并且可能需要每天多次注射基于胰岛素的产品。尽管市场上存在各种基于胰岛素的产品，但是仍然需要可以在较宽的时间段内控制患者的血糖水平的新型含胰岛素的制剂。批准用于糖尿病治疗的大多数药物均包括胰岛素类似物，该胰岛素类似物通常作为定时释放制剂经皮下给药。这种给药将胰岛素类似物释放至周围组织，但通常不释放至肝脏。一方面，适当的糖尿病治疗需要这样的基于胰岛素的制剂：其中一部分剂量的胰岛素被在一天中释放至周围组织并且另一部分剂量的胰岛素被靶向用于肝递送。这种需求也...
【技术保护点】
1.一种包括基于脂质的纳米颗粒的组合物，/n其中所述纳米颗粒被双极脂质膜包封，所述双极脂质膜包括胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和2,3-二乙酰氧基丙基2-(5-((3aS,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)磷酸乙酯(生物素DHPE)，/n其中所述膜进一步包括选自硬脂酰溶血磷脂酰胆碱和间甲酚的至少一种试剂；/n其中所述膜包括选自以下％(w/w)比率的胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、DSPC、硬脂酰溶血磷脂酰胆碱、间甲酚和生物素DHPE：/n(a)大约9.4:18.1:56.8:14.1:0.0:1.5；/n(b)大约7.7:15.0:58.6:0.0:17.4:1.3；和/n(c)大约8.4:16.2:47.5:7.6:19.0:1.3；/n其中所述生物素-DHPE从所述纳米颗粒向外延伸；并且/n其中所述纳米颗粒的尺寸在大约10nm至大约150nm范围内。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170313 US 62/470,4781.一种包括基于脂质的纳米颗粒的组合物，
其中所述纳米颗粒被双极脂质膜包封，所述双极脂质膜包括胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和2,3-二乙酰氧基丙基2-(5-((3aS,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)磷酸乙酯(生物素DHPE)，
其中所述膜进一步包括选自硬脂酰溶血磷脂酰胆碱和间甲酚的至少一种试剂；
其中所述膜包括选自以下％(w/w)比率的胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、DSPC、硬脂酰溶血磷脂酰胆碱、间甲酚和生物素DHPE：
(a)大约9.4:18.1:56.8:14.1:0.0:1.5；
(b)大约7.7:15.0:58.6:0.0:17.4:1.3；和
(c)大约8.4:16.2:47.5:7.6:19.0:1.3；
其中所述生物素-DHPE从所述纳米颗粒向外延伸；并且
其中所述纳米颗粒的尺寸在大约10nm至大约150nm范围内。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中治疗剂分散在所述纳米颗粒内。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述治疗剂共价结合至所述纳米颗粒。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述治疗剂未共价结合至所述纳米颗粒。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述治疗剂包括选自以下的至少一种：胰岛素、胰岛素类似物、干扰素、甲状旁腺激素、降钙素、5-羟色胺、5-羟色胺激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、人体生长激素、GIP、抗GIP单克隆抗体、二甲双胍、溴隐亭、多巴胺、胰高血糖素、胰淀素和GLP-1。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述纳米颗粒悬浮在包括未分散在所述纳米颗粒内的游离溶解的治疗剂的水性溶液中。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述治疗剂是胰岛素。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述纳米颗粒分散的胰岛素和所述游离溶解的胰岛素独立地选自赖脯胰岛素、门冬胰岛素、常规胰岛素、甘精胰岛素、锌胰岛素、稀释锌人胰岛素悬浮液、低精蛋白胰岛素、缓冲常规人胰岛素、赖谷胰岛素、常规重组人胰岛素、重组低精蛋白人胰岛素、及其任意组合。
9.根据权利要求2所述的组合物，进一步包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，其至少部分地结合至分散在所述纳米颗粒内的所述治疗剂。
10.根据权利要求2所述的组合物，进一步包括与分散在所述纳米颗粒内的所述治疗剂缔合的至少一种带电的有机分子，其中所述带电的有机分子是选自以下的至少一种：鱼精蛋白、聚赖氨酸、摩尔比为1:1:1的聚(arg-pro-thr)n、摩尔比为6:1的聚(DL-Ala-聚-L-lys)n、组蛋白、包含伯氨基的糖聚合物、具有伯氨基的多核苷酸、包含具有羧基(COO-)或巯基(S-)官能团的氨基酸残基的蛋白质、和酸性聚合物。
11.一种制备权利要求1所述的基于脂质的纳米颗粒的方法，所述方法包括在水性系统中使胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、DSPC、生物素-DHPE和所述至少一种试剂接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种试剂是间甲酚，并且其在所述胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、DSPC、硬脂酰溶血磷脂酰胆碱——如果存在、和生物素-DHPE已在所述水性系统中接触之后被添加至所述水性系统。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述纳米颗粒包括分散在其中的治疗剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在所述水性系统中所述治疗剂、胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、DSPC、至少一种试剂和生物素-DHPE同时接触。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述纳米颗粒在不存在所述治疗剂的情况下形成，其中任选地所述纳米颗粒至少部分地被浓缩、纯化或分离，并且其中所述治疗剂与所述纳米颗粒接触，由此所述治疗剂的至少一部分分散在所述纳米颗粒内。
16.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求2所述的组合物给药至需要其的哺乳动物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病是糖尿病并且所述治疗剂包括胰岛素。
18.一种活化哺乳动物中肝糖原合酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求2所述的组合物给药至需要其的哺乳动物，其中所述治疗剂包括胰岛素。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述哺乳动物患有糖尿病。
20.一种包括基于脂质的纳米颗粒的组合物，
其中所述纳米颗粒被包含胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、两亲性脂质和肝细胞受体结合分子的双极脂质膜包封；
其中所述两亲性脂质包括选自以下的至少一种：1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-[3-磷酸-rac-(1-甘油)]、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油--3-磷脂酰乙醇胺-N-(琥珀酰)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸酯和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；
其中所述膜包括选自稳定剂和硬脂酰溶血磷脂酰胆碱的至少一种试剂；
其中所述稳定剂选自间甲酚、苯甲醇、4-羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞和丁基化羟基甲苯(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)，并且其中，如果存在，所述膜中所述稳定剂在大约10％至大约25％(w/w)范围内；
其中，如果存在，所述膜中所述硬脂酰溶血磷脂酰胆碱在大约5％至大约30％(w/w)范围内；
其中所述至少一个肝细胞受体结合分子从所述纳米颗粒向外延伸；并且
其中所述纳米颗粒的尺寸在大约10nm至大约150nm范围内。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中治疗剂分散在所述纳米颗粒内。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述治疗剂共价结合至所述纳米颗粒。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述治疗剂未共价结合至所述纳米颗粒。
24.根据权利要求21所述的组合物，其中所述治疗剂包括选自以下的至少一种：胰岛素、干扰素、甲状旁腺激素、降钙素、5-羟色胺、5-羟色胺激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、人体生长激素、GIP、抗GIP单克隆抗体、二甲双胍、溴隐亭、多巴胺、胰高血糖素和GLP-1。
25.根据权利要求21所述的组合物，其中所述纳米...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。