局部制剂和方法技术

本发明专利技术提供了局部制剂和方法，所述方法包括与用于皮肤和透皮递送的amphipol聚合物复合的带电荷生物活性剂，还任选包含TJ调节肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】局部制剂和方法专利
本专利技术提供了生物活性剂(包括带电荷的和/或较高分子量生物分子)的组合物和高效且有效地皮肤和透皮递送的方法以及其药物、化妆品和营养用途。专利技术背景人的皮肤最外层，即角质层(SC)，提供了对感染、脱水、化学品和机械应力的基本保护性生理屏障，因此也对通过皮肤递送药物、化妆品和营养剂构成非常困难的挑战。SC包含嵌入脂质基质中的多层角质层细胞，形成仅允许有效且中度亲脂的小分子经其被动分配并进入更深的皮肤层。SC中的细胞间层状脂双层对较大和/或更亲水的分子如例如蛋白质和核酸通过尤其成问题。此外，带电荷的多肽和靶向皮下组织较深处位点的多核苷酸的有效透皮递送也面临另一个主要屏障。如上所述，SC中的脂双层形成有效皮肤递送的第一个难以穿透的化学屏障，而在分层表皮组织的较深处，由颗粒状角质形成细胞形成的颗粒层通过紧密的细胞间连接(TJ)网络相互连接，从而阻断较大分子进一步透皮通过的路径。TJ是复杂的配体门控蛋白质结构，并且对脂溶性化学载体如去污剂和常规用于通过亲脂性角质层的溶剂无反应。在过去30多年中，现有技术几乎全部集中于克服SC屏障，并且已耗费大量资源研究各种化学、物理和机械技术，包括化学渗透增强剂、离子电渗、显微操作针、超声促渗、激光消融、热消融、射频消融、喷射注射器和电致孔。参见例如Prausnitz和Langer，透皮递送系统，NatBiotechnol。2008年11月；26(11)：1261-8.2。化学方法增强透皮药物递送更为常用，包括使用化学增强剂提高SC的渗透性。尽管使用这些化学增强剂可以提高某些类型的治疗剂的渗透，但是某些增强剂的高水平会引起皮肤刺激和致敏问题。具体而言，溶剂如乙醇、甲醇、氯仿和丙酮以及去污剂可以提取SC屏障脂质，有助于透化SC。广泛暴露于此类溶剂后人SC的形态变化，除角质细胞中产生缺陷外还包括层状双层的分相和紊乱。表面活性剂如十二烷基(月桂基)硫酸钠(SDS)和媒介物(例如丙二醇)提取脂质，使预先存在的腔隙域广泛扩展。此外，基于溶剂的渗透增强剂如氮酮(azone)、亚砜、尿素和FFA，不仅提取细胞外脂质，还改变SC脂质组织(相行为)，从而增强透皮递送和扩展细胞间结构域。但不幸的是，这些类型的增强剂只能最低程度地有效提高药物渗透皮肤的速率，并且可能引起皮肤损伤、刺激、致敏等。此外，并且重要的是，它们不能递送较高分子量和/或带电荷的生物活性剂。在现有技术中，例如，离子型去污剂如SDS、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸盐胆汁酸和十六烷基三甲基溴化铵，已经在学术上被用于在两个水相间经脂质间相转移各种大小的蛋白质和多肽(胰岛素、牛血清白蛋白、溶菌酶)。该技术使用离子型去污剂进行带电荷的蛋白质的“疏水离子配对”，使它们在有机溶剂中溶解，此技术最初开发用于在反相HPLC蛋白质上进行HPLC蛋白色谱。尽管其具备透皮递送蛋白质药物的潜力，但该技术具有许多局限和缺点。首先，离子型去污剂与蛋白质和多肽的结合行为取决于环境的pH值和离子强度，这必然限制药物或药用化妆品载体的可用配方选择。如果这些条件不在窄范围内，离子型去污剂将导致蛋白质的解折叠和变性，而不是表面结合。离子型去污剂的低临界胶束浓度(CMC)也是一个问题，因为它们对能够配制成离子对型疏水复合物的蛋白质量有很大的限制，特别是对于较大的蛋白质。鉴于它们较小的尺寸，通常需要高摩尔过量的去污剂完全包封蛋白质，并且蛋白质越大，所需的去污剂越多。但相应地，能够形成离子对型蛋白质复合物的去污剂最大量受其CMC的限制，因为在等于和大于CMC时，去污剂自缔合形成胶束在热力学上优于离子型去污剂-蛋白质结合。最后，特别是对透皮递送而言最关键的是，离子型去污剂的溶膜和溶胞特性经常导致皮肤组织降解和炎症反应。因此，除了人工实验系统外，从未成功地证明基于与离子型去污剂离子配对的透皮递送大生物活性化合物的有效制剂。此外，少数公布的反式脂质蛋白转移病例几乎没有提供发生疏水离子配对的蛋白质功能和结构完整性的证据。因此，本领域仍然需要开发能够通过皮肤屏障递送各种化妆品、药物和营养剂，特别是带电荷的和/或亲水性大分子(例如多肽和多核苷酸)的更安全且更有效的皮肤和透皮递送组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术通过amphipol聚合物与带电荷的生物活性剂的疏水性离子配对促进它们经SC的扩散，但未使常规去污剂解离并最终破坏洗涤剂的作用，解决了本领域中长期存在且未能满足的需求。提供了能够进行皮肤和透皮递送的局部制剂，其包含通过分子间电荷相互作用与带电荷的生物活性剂非共价结合的amphipol聚合物(即离子配对)，从而提高其亲脂性并作为通过层状脂双层的分子伴侣。在一个方面，提供了用于皮肤递送的局部制剂，其包含在皮肤病学可接受的媒介物中与至少一种带电荷生物活性剂离子配对的amphipol聚合物，例如洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、精华、乳液(例如，水包油、油包水、水包硅油、硅油包水、水包油包水、油包水包油、硅油包水包油等)、溶液剂(例如，水性或水-醇溶液)、无水基料(例如，口红或粉末)、面膜、去角质霜、眼霜等。优选的amphipol聚合物包括例如A8-35、PMAL-C8、PMAL-C12和PMAL-C16。在一些实施方案中，皮肤病学可接受的媒介物包含纳米乳剂(通常1至200nm，更优选10至100nm)。在本文示例的优选实施方案中，皮肤病学可接受的媒介物包含油包水纳米乳剂，其中所述amphipol聚合物/生物活性剂复合物分配至纳米乳剂的油相。在另外的实施方案中，主题组合物还可包含水、保湿剂或润湿剂、表面活性剂、含硅油的化合物、UV剂、螯合剂、精油、皮肤增白剂、防腐剂、增稠剂、结构化剂、维生素、化妆品成分、药物成分、抗氧化剂和/或本说明书确定或本领域已知的其他成分。在另一方面，本专利技术提供了一种经SC皮肤递送带电荷生物活性剂(例如化妆品和/或药物成分)的方法，其包括向受试者的皮肤施用局部制剂，该制剂包含在皮肤病学可接受的媒介物中与至少一种带电荷生物活性剂(例如透明质酸、肝素、层粘连蛋白、透明质酸酶抑制剂、RHAMM抑制剂、透明质酸合成酶、前列腺素类似物、基质金属蛋白酶抑制剂、TNF-α拮抗剂、TGF-β超氧化物歧化酶、生长因子、细胞因子和/或马曲金(matrikine))进行离子配对的amphipol聚合物。在一个具体实施方案中，本专利技术提供了一种改善有此需要的受试者的皮肤外观的方法，包括向受试者的皮肤施用由皮肤病学可接受的载体中与透明质酸离子配对的美容有效量的amphipol聚合物或片段或其类似物构成的局部制剂，以改善受试者的皮肤状况。在一个实施方案中，化妆品组合物还可包含抗氧化剂，例如虾青素、BHT或生育酚。在一个实施方案中，化妆品组合物还可包含生长因子、细胞因子和/或马曲金。在另一方面，提供了用于透皮递送的局部制剂，其包括将主题聚合物/药剂复合物以及至少一种TJ调节肽结合在一起，作为进一步的化学载体以促进带电荷生物活性剂通过颗粒层中紧密的细胞间结合部。在一个此类实施方案中，提供了用于透皮递送的局部制剂，其包含在皮肤病本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于皮肤递送的局部制剂，其包含在皮肤病学可接受的媒介物中与至少一种带电荷的生物活性剂离子配对的amphipol聚合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170207 US 62/4560661.一种用于皮肤递送的局部制剂，其包含在皮肤病学可接受的媒介物中与至少一种带电荷的生物活性剂离子配对的amphipol聚合物。


2.如权利要求1中所述的局部制剂，其中所述带电荷的生物活性剂选自以下物质构成的组：透明质酸、肝素、层粘连蛋白、透明质酸酶抑制剂、RHAMM抑制剂、透明质酸合成酶、前列腺素类似物、基质金属蛋白酶抑制剂、TNF-α拮抗剂、TGF-β、超氧化物歧化酶、生长因子、细胞因子和马曲金。


3.如权利要求1中所述的局部制剂，其还包含水、润湿剂或保湿剂、表面活性剂、含硅氧烷的化合物、UV剂、螯合剂、精油、皮肤增白剂、防腐剂、增稠剂、结构化剂、维生素、化妆品成分、药物成分或抗氧化剂。


4.如权利要求1中所述的局部制剂，其中所述amphipol聚合物选自AmphipolA8-35、PMAL-C8、PMAL-C12和PMAL-C16构成的组。


5.一种改善有需要的受试者的皮肤外观的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施用权利要求1至4中任一项所述的局部制剂。


6.如权利要求5所述的方法，其中所述带电荷的生物活性剂是透明质酸或其片段或类似物，还任选包含抗氧化剂、生长因子、细胞因子和/或马曲金。


7.一种用于透皮递送的局部制剂，其包含在皮肤病学可接受的媒介物中与至少一种带电荷的生物活性剂离子配对的amphipol聚合物，以及至少一种TJ调节肽。


8.如权利要求6中所述的局部制剂，其中所述带电荷的生物活性剂选自皮质类固醇、激素、化学去...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斯·埃里克·彼得斯，
申请(专利权)人：麦欧赛普特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US