术后恶心和呕吐的补救治疗制造技术

氨磺必利可用于治疗患者的术后恶心和/或呕吐，其中患者已经被给予用于术后恶心和/或呕吐的预防药物，并且其中氨磺必利的剂量为7.5至15mg。

Remedial treatment of postoperative nausea and vomiting

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】术后恶心和呕吐的补救治疗
本专利技术涉及氨磺必利在治疗术后恶心和/或呕吐(PONV)中的用途。
技术介绍
PONV是在大约30％的所有手术患者和70％的高风险患者中发生的病症。PONV的风险因素包括：手术类型、性别、吸烟史、PONV或运动病的既往病史、手术时长、挥发性麻醉剂的使用以及阿片样物质镇痛药的使用。通常，女性比男性更易于发生PONV，不吸烟者和之前经历过PONV或运动病的女性也是如此。PONV对于患者和医疗保健提供者来说是一个重要的议题。它通常作为患者最畏惧的并发症，发生率高于术后疼痛，因此是导致焦虑和患者痛苦的显著原因。PONV可延迟患者从医院出院或导致住院手术后再入院，并且可能需要门诊患者入院。这具有重大的经济和社会影响。随着医院获得性耐药性感染率的增加，它也可能转化为对临床结果的影响。PONV中涉及许多机制，最显著的是从肠壁释放5-羟色胺和激活脑中的化学受体触发区。因此，几种不同的受体似乎参与PONV并代表药物疗法的有效靶点。其中最重要的是5-羟色胺能5HT3和多巴胺能D2以及可能的D3受体。尽管在中等和高风险患者中常规使用预防性止吐药，但是PONV仍然在约30-40％的病例中发生，即使在接受目前5HT3拮抗剂和皮质类固醇标准治疗方案的患者中也是如此，仍然非常需要有效和安全的其他药剂，特别是具有不同作用机制的药剂。在2011年9月15日公布的WO2011/110854中记载了氨磺必利作为止吐药的用途，该申请要求2010年3月11日提交的英国专利申请GB1004020.2的优先权。这两个文献的全部内容都纳入本说明书。在多中心、双盲、随机、剂量范围的II期试验(由申请人进行)中，以1mg、5mg和20mg的剂量对具有中度至高度患PONV风险的成人手术患者(预防)静脉内给予氨磺必利，第四组接受安慰剂。与安慰剂(69％)相比，所有氨磺必利组的PONV的发病率均更低，在1mg(48％，p＜0.05)和5mg(40％，p＜0.01)的情况下显著如此。这表明在评估PONV的发病率时，5mg处于U形剂量反应曲线的底部或附近。在两项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验——由申请人进行且涉及626名具有中度至高度患PONV风险的可评估的成人手术患者(预防)——中，与用安慰剂发病率为59％相比，以5mg给予氨磺必利成功地将PONV的发病率降至48％(p＜0.01)。在涉及1147名具有高度患PONV风险的可评估的成人手术患者(预防)的多中心、双盲、随机、III期试验(由申请人再次进行)中，与用安慰剂与标准止吐药组合的发病率为53％相比，氨磺必利5mg与标准止吐药组合成功地将PONV的发病率降至42％(p＜0.001)。在由申请人进行的另一项临床试验中，在先前未接受过预防的患者中，就治疗PONV而言，将剂量为5mg和10mg的氨磺必利与安慰剂进行了比较。在临床功效方面，5mg和10mg剂量之间没有差异，这表明两种剂量均处于U形剂量反应曲线的平台期。在治疗PONV时，两种剂量均显著优于安慰剂。
技术实现思路
本专利技术至少部分基于氨磺必利作为PONV的补救治疗的研究的结果(即，在先前已接受PONV预防但尽管进行了预防随后仍然患有PONV的患者中)，所述研究由申请人进行。正如所预期的，发现氨磺必利在PONV中作为补救治疗是有效的(在呕吐发作和/或恶心发作之后)，但是在详细分析数据后，出人意料地发现剂量为10mg的氨磺必利作为PONV补救治疗比剂量为5mg的氨磺必利更有效。这是完全出乎意料的，特别是考虑到上述临床试验的结果(表明两种剂量之间应该没有差异)。根据第一方面，氨磺必利可用于治疗患者的术后恶心和/或呕吐，其中患者已经被给予用于术后恶心和/或呕吐的预防药物，并且其中氨磺必利的剂量为7.5至15mg。根据第二方面，提供一种治疗患者术后恶心和/或呕吐的方法，其包括给予患者氨磺必利，其中患者已被给予用于术后恶心和/或呕吐的预防药物，并且其中氨磺必利的剂量为7.5至15mg。具体实施方式氨磺必利具有一个手性中心并存在两种对映异构体，即(S-)-氨磺必利和(R+)-氨磺必利。可优选使用外消旋体或(S-)-氨磺必利，其基本上不含(R+)-对映异构体。据报道，几乎所有的治疗活性是发现于(S-)-对映异构体中，因此使用这种对映异构体意味着与外消旋体相比，可以将剂量减少至少50％(例如，50％、60％、70％、80％或90％，或50％-60％、60％-70％、70％-80％或80-90％)。氨磺必利的外消旋混合物或外消旋体意味着氨磺必利包含(S-)-氨磺必利和(R+)-对映异构体两者。例如，外消旋混合物可包含40％至60％的(S-)-氨磺必利和60％至40％的(R+)-对映异构体。在一些实施方案中，外消旋混合物可包含约50％的(S-)-氨磺必利和约50％的(R+)-对映异构体。基本上不含(R+)-对映异构体的(S-)-氨磺必利包含少于10％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％的(R+)-对映异构体。例如，基本上不含(R+)-对映异构体的(S-)-氨磺必利包含少于2％或少于1％的(R+)-对映异构体。如本文所用，术语术后恶心和/或呕吐(PONV)采用其在本领域中的常规含义。在本领域中众所周知，其意味着在外科手术后发生的出现一次或多次呕吐发作(呕吐和/或干呕)或出现呕吐的欲望(恶心)。干呕涉及与呕吐相同的生理机制，但是发生在闭合的声门上。PONV可定义为在外科手术结束后48小时内发生的恶心和/或呕吐。它可以定义为在外科手术结束后24小时内发生的恶心和/或呕吐。如本文所用，“呕吐发作”意指出现呕吐发病和/或干呕发病。如本文所用，“恶心发作”意指出现恶心发病。这可以由报告有呕吐的欲望或要求止吐药的患者表明。如本文所用，“外科手术”采用其在本领域中的常规含义。它优选包括给予全身麻醉，例如全身吸入麻醉。所述手术可以是全身麻醉下的选择性手术(开放式或腹腔镜技术)。优选安排从诱导麻醉至拔管持续至少一小时。拔管前，将伤口闭合。如本文所用，术语“外科手术结束”采用其在本领域中的常规含义并且是技术人员熟知的。它通常与手术结束时的伤口闭合一致。如本文所用，当与数值(例如5、10％、1/3)一起使用时，术语“约”或“大约”指可以小于或大于该数的数值范围。例如，“约5”指比5小或大10％、5％、2％或1％的数值范围，例如4.5至5.5，或4.75至5.25，或4.9至5.1，或4.95至5.05。在一些情况下，“约5”指比5小或大2％或1％的数值范围。例如4.9至5.1或4.95至5.05。在本专利技术的一个方面，氨磺必利的剂量为7.5mg至15mg。优选地，氨磺必利的有效量(即剂量)包含8至15mg氨磺必利，更优选8.5、9或9.5至15mg。氨磺必利的剂量也可以是7.5至14.5、14、13.5、13、12.5、12、11.5、11或10.5。任何上述范围的界限值可以彼此组合。优选地，剂量为8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗患者的术后恶心和/或呕吐的氨磺必利，其中患者已经被给予用于术后恶心和/或呕吐的预防药物，并且其中氨磺必利的剂量为7.5至15mg。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 GB 1702250.01.用于治疗患者的术后恶心和/或呕吐的氨磺必利，其中患者已经被给予用于术后恶心和/或呕吐的预防药物，并且其中氨磺必利的剂量为7.5至15mg。


2.根据权利要求1的用于所述用途的氨磺必利，其中氨磺必利的剂量为10mg。


3.根据权利要求1或权利要求2的用于所述用途的氨磺必利，其中所述预防药物不是氨磺必利。


4.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的氨磺必利，其中所述预防药物不是多巴胺-2(D2)拮抗剂。


5.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的氨磺必利，其中所述预防药物是选自以下的止吐药：5HT3-拮抗剂、皮质类固醇、抗组胺药(H1)、抗胆碱能药、H2-拮抗剂或NK1-拮抗剂。


6.根据前述权利要求任一项的用于所述用途的氨磺必利，其中氨磺必利与...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·吉尔伯特，R·W·格雷斯特伍德，G·福克斯，
申请(专利权)人：阿卡西亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB