供注射用聚山梨酯80及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种供注射用聚山梨酯80及其制备方法。本发明专利技术聚山梨酯80的制备方法包括以下步骤：在催化剂存在下，将油酸山梨坦和聚乙二醇进行醚化反应，得到聚山梨酯80；所述的聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；所述的聚乙二醇300与所述的油酸山梨坦的质量比为a，所述的聚乙二醇400与所述的油酸山梨坦的质量比为b，所述的聚乙二醇600与所述的油酸山梨坦的质量比为c，且0≤a≤2.93，0≤b≤2.20，0≤c≤1.47，a、b和c不同时为0。本发明专利技术的产品具有较低的过敏和溶血风险，安全性更高。

Polysorbate 80 for injection and its preparation

【技术实现步骤摘要】
供注射用聚山梨酯80及其制备方法
本专利技术涉及一种供注射用聚山酯80及其制备方法。
技术介绍
聚山梨酯80，又称为吐温80，在医药工业，聚山梨酯80用作水溶性低药物的分散剂和增溶剂，其中高纯度聚山梨酯80可用作注射制剂的增溶剂。在中药注射剂聚山梨酯80作为增溶剂使用，在近些年发展比较迅速的生物制剂中，聚山梨酯80是一种优良的蛋白保护剂。作为在注射剂中使用频率比较高的辅料，聚山梨酯80的安全性十分重要。因此，《中国药典》2015版收载了注射级别聚山梨酯80这个产品，从油酸的含量，杂质，颜色，皂化值，过氧化值等多个方面提高了该产品的质量标准。聚山梨酯80通常有两种合成方法：一种是山梨醇失水后与油酸酯化，再与环氧乙烷聚合得到(先酯后醚)；另一种是山梨醇失水后与环氧乙烷聚合，再与脂油酸酯化制得(先醚后酯)。但是以上两种合成方法均使用了环氧乙烷，环氧乙烷是一种有毒的致癌物质，是一种易燃易爆的气体；而且得到的最终产品含有乙二醇、二甘醇、三甘醇、二氧六环、以及大分子量物质。公开文献CN102585198B、CN1012351139A、CN101983977B、US8334397等都公开了采用环氧乙烷作为反应原料合成聚山梨酯80的方法，但是最终产品中都含有上述杂质，若不经过精制处理，很难达到中国药典中注射级别的标准。目前，中药注射液在临床使用中发生的不良反应(例如过敏反应、溶血反应)，大多与聚山梨酯80相关。可见，提供更安全和更有效的注射用聚山梨酯80的合成方法已经成为十分紧迫的科研课题。因此，本领域需要开发出一种更安全的供注射用聚山梨酯80。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中供注射用聚山梨酯80在临床使用中的不良反应(例如过敏反应、溶血反应)的缺陷，而提供了一种供注射用聚山梨酯80及其制备方法。本专利技术的产品中不含有乙二醇、二甘醇、三甘醇、二氧六环以及大分子量物质等杂质，具有较低的过敏和溶血风险，具有更高的安全性，且满足2015版中国药典的质量要求。本专利技术是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种聚山梨酯80的制备方法，其包括以下步骤：在催化剂存在下，将油酸山梨坦和聚乙二醇进行醚化反应，得到聚山梨酯80；其中，所述的聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；所述的聚乙二醇300与所述的油酸山梨坦的质量比为a，所述的聚乙二醇400与所述的油酸山梨坦的质量比为b，所述的聚乙二醇600与所述的油酸山梨坦的质量比为c，且0≤a≤2.93，0≤b≤2.20，0≤c≤1.47，a、b和c不同时为0；所述的醚化反应中，所述的聚乙二醇可以为聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600“聚乙二醇300和聚乙二醇400”、“聚乙二醇300和聚乙二醇600”、“聚乙二醇400和聚乙二醇600”、或、“聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600”。其中，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300和聚乙二醇400”时，所述的a为1.00，所述的b为1.45。其中，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300和聚乙二醇600”时，所述的a为0.93，所述的c为1.00。其中，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇400和聚乙二醇600”时，所述的b为1.00，所述的c为0.80。其中，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600”时，“所述的a可以为0.10～2.30，所述的b可以为0.10～1.60，所述的c可以为0.30～1.00”；进一步可以为“所述的a为1.00，所述的b为1.00，所述的c为0.30”、“所述的a为0.20，所述的b为1.60，所述的c为0.30”、“所述的a为0.10，所述的b为0.50，所述的c为1.08”、“所述的a为0.50，所述的b为0.32，所述的c为1.00”、或、“所述的a为2.33，所述的b为0.30，所述的c为1.00”。所述的醚化反应中，所述的催化剂可为硫酸、磷酸、氢氟酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铁、氯化铝、三氟化硼和三氟化硼二乙醚中的一种或多种。所述的醚化反应中，所述的催化剂与所述的山梨醇的质量比可以为0.001:1～0.05：1，例如0.042：1、0.03：1、0.002：1、0.02：1、0.004：1、0.035：1、0.008：1、0.025：1、0.014：1。所述的醚化反应中，所述的a、b和c满足如下关系：3a+4b+6c＝8.8。所述的醚化反应还可以在高压反应釜中进行。所述的高压反应釜的真空度≥0.099Mpa。所述的醚化反应的温度可以为70～135℃，例如115℃、125℃、80℃、90℃、70℃、120℃、115℃、95℃、105℃、100℃。所述的醚化反应的时间可以为2～10h，例如3.5h、6.5h、8.0h、5.0h、2.0h、6.0h、4.0h、7.0h、9.0h。所述的醚化反应结束后，其还可以包括过滤。所述的过滤可以为板框过滤。所述的过滤的介质为滤膜，例如0.22um的滤膜。所述的聚山梨酯80的制备方法，其还可进一步包括以下步骤：在催化剂存在下，将山梨醇和油酸进行酯化反应，得到油酸山梨坦；所述的酯化反应的操作和条件可以为本领域常规的操作和条件，本专利技术优选以下操作和条件：所述的酯化反应中，所述的催化剂可为碱A和酸A，所述的碱A可以为碱金属碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)和碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)中的一种或多种，所述的酸A可以为磷酸和/或亚磷酸。其中，当所述的碱A优选以水溶液的形式加入。当所述的碱A以水溶液的形式加入时，所述的碱A的浓度可以为10～40％，所述的浓度为所述的碱A的质量与所述的溶液的总质量的质量百分比，例如20％、30％。其中，当所述的酸A优选以水溶液的形式加入。当所述的酸A以水溶液的形式加入时，所述的酸A的浓度可以为10～40％，所述的浓度为所述的酸A的质量与所述的溶液的总质量的质量百分比，例如20％、30％。所述的酯化反应中，所述的碱A与所述的山梨醇的质量比可以为0.002:1～0.01：1，例如0.005:1、0.007:1。所述的酯化反应中，所述的酸A与所述的山梨醇的质量比可以为0.002:1～0.01:1，例如0.003:1、0.005:1。所述的酯化反应中，所述的山梨醇可以为山梨醇粉末和/或浓度70％的山梨醇水溶液。所述的山梨醇中的还原糖的含量可以＜0.05％，总糖含量可以＞0.3％。所述的酯化反应中，所述的油酸可以为含量高于98％的高纯油酸。所述的酯化反应中，所述的油酸与山梨醇的质量比可以为1.0～2.5，例如1.5、2.0。所述的酯化反应可以在真空度＞0.09MPa下进行反应。所述的酯化反应的温度是指阶段升温过程和保温反应过程中的温度，所述的阶段升温过程可以为80～180℃，所述的保温过程可以为195～205℃。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在催化剂存在下，将油酸山梨坦和聚乙二醇进行醚化反应，得到聚山梨酯80；/n其中，所述的聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；/n所述的聚乙二醇300与所述的油酸山梨坦的质量比为a，所述的聚乙二醇400与所述的油酸山梨坦的质量比为b，所述的聚乙二醇600与所述的油酸山梨坦的质量比为c，且0≤a≤2.93，0≤b≤2.20，0≤c≤1.47，a、b和c不同时为0；/n

【技术特征摘要】
1.一种聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在催化剂存在下，将油酸山梨坦和聚乙二醇进行醚化反应，得到聚山梨酯80；
其中，所述的聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；
所述的聚乙二醇300与所述的油酸山梨坦的质量比为a，所述的聚乙二醇400与所述的油酸山梨坦的质量比为b，所述的聚乙二醇600与所述的油酸山梨坦的质量比为c，且0≤a≤2.93，0≤b≤2.20，0≤c≤1.47，a、b和c不同时为0；





2.如权利要求1所述的聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，所述的醚化反应中，所述的聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600“聚乙二醇300和聚乙二醇400”、“聚乙二醇300和聚乙二醇600”、“聚乙二醇400和聚乙二醇600”、或、“聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600”；
和/或，所述的催化剂为硫酸、磷酸、氢氟酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铁、氯化铝、三氟化硼和三氟化硼二乙醚中的一种或多种；
和/或，所述的醚化反应中，所述的催化剂与所述的山梨醇的质量比为0.001:1～0.05：1；
和/或，所述的醚化反应中，所述的a、b和c满足如下关系：3a+4b+6c＝8.8；
和/或，所述的醚化反应在高压反应釜中进行；
和/或，所述的醚化反应的温度为70～135℃。


3.如权利要求2所述的聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300和聚乙二醇400”时，所述的a为1.00，所述的b为1.45；
和/或，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300和聚乙二醇600”时，所述的a为0.93，所述的c为1.00；
和/或，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇400和聚乙二醇600”时，所述的b为1.00，所述的c为0.80；
和/或，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600”时，“所述的a为0.10～2.30，所述的b为0.10～1.60，所述的c为0.30～1.00”；
和/或，当所述的醚化反应在高压反应釜中进行时，所述的高压反应釜的真空度≥0.099Mpa。


4.如权利要求3所述的聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600”时，“所述的a为1.00，所述的b为1.00，所述的c为0.30”、“所述的a为0.20，所述的b为1.60，所述的c为0.30”、“所述的a为0.10，所述的b为0.50，所述的c为1.08”、“所述的a为0.50，所述的b为0.32，所述的c为1.00”、或、“所述的a为2.33，所述的b为0.30，所述的c为1.00”。


5.如权利要求1～4所述的聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在催化剂存在下，将山梨醇和油酸进行酯化反应，得到油酸山梨坦；





6.如权利要求5所述的聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的催化剂为碱A和酸A，所述的碱A为碱金属碱、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种或多种，所述的酸A为磷酸和/或亚磷酸；
和/或，所述的酯化反应中，所述的山梨醇为山梨醇粉末和/或浓度70％的山梨醇水溶液；
和/或，所述的酯化反应中，所述的油酸为含量高于98％的高纯油酸；
和/或，所述的酯化反应中，所述的油酸与山梨醇的质量比为1.0～2.5；
和/或，所述的酯化反应在真空度＞0.09MPa下进行反应；
和/或，所述的酯化反应的温度是指阶段升温过程和保温反应过程中的温度，所述的阶段升温过程为80～180℃，所述的保温过程为195～205℃。


7.如权利要求6所述的聚山梨酯80的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的碱A与所述的山梨醇的质量比为0.002:1～0.01:1；
和/或，所述的酯化反应中，所述的酸A与所述的山梨醇的质量比为0.002:1～0.01:1；
和/或，所述的碱A以水溶液的形式加入；当所述的碱A以水溶液的形式加入时；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张阳洋，李盛，曹金，黄虎，冉文华，肖舒文，朱智刚，李文文，刘淦，田佳，
申请(专利权)人：湖北葛店人福药用辅料有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42