一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途技术

本发明专利技术涉及一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途，所述联苯衍生物为一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)或(II)所示的化合物如下所示：

A biphenyl derivative and its preparation and application in medicine

【技术实现步骤摘要】
一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
本专利技术涉及一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗活性的新颖哌啶衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其制备方法和在医药上的应用。
技术介绍
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。蕈毒碱受体(M受体)拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。基于治疗的效果和副作用，首选吸入的M受体拮抗剂，而非口服。目前临床中使用的吸入M受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。其中异丙托溴铵和氧托溴铵为短效药物，需要每天多次给药，给患者带来不便，由于频繁给药可能导致顺应性差，从而有治疗不充分的风险。阿地溴胺每天给药两次，可能会引起严重的不良反应，其中包括矛盾性支气管痉挛、新发窄角型青光眼或加重、新发尿潴留或加重，并且不宜用于18岁以下的患者。部分M受体拮抗剂通过吸入给药，也有部分药物进入循环系统，从而导致系统副作用如口干、胃肠道症状、尿潴留以及尿路感染等。这类药物如格隆溴铵和噻托溴铵。因此，有必要开发新颖的具有M受体拮抗活性药物，特别是通过吸入给药具有高效价、作用时间长、减少系统副作用新型M受体拮抗活性药物。为患者提供更多的临床用药选择。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，a选自1、2或3；Q选自-C(＝O)NRq1-或-NRq2C(＝O)-；Rq1或Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C3-6环烷基或-C1-4烷基-C3-6环烷基；W选自苯环或5至6元杂芳环，所述的苯环或杂芳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代，且所述的杂芳环含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；或者Q-W选自Z选自RZ1选自H、或-C(＝O)NH2；RZ2选自H或C1-4烷基；RZ3选自F、氰基、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或5至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；条件是RZ3不能为-CH2OH，且RZ3选自-C(＝O)NH2时，Rq1或Rq2不能为H或C1-4烷基；RZ4选自H、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)NH2；RZ5选自-C1-4烷基-OH；条件是Rq2选自甲基时，Z不能为本专利技术的一种优选方案，提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，a选自1、2或3；Q选自-C(＝O)NRq1-或-NRq2C(＝O)-；Rq1或Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C3-6环烷基或-C1-4烷基-C3-6环烷基，优选H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基或-CH2-环己基；W选自苯环或5至6元杂芳环，所述的苯环或杂芳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代，且所述的杂芳环含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；或者Q-W选自Z选自RZ3选自F、氰基、-C(＝O)NH2、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-OCH3、OCH2CH2OCH3、条件是且RZ3选自-C(＝O)NH2时，Rq1或Rq2不能为H、C1-4烷基、甲基、乙基、丙基或异丙基。本专利技术的一种优选方案，提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，a选自1、2或3；Q选自-C(＝O)NRq1-或-NRq2C(＝O)-；Rq1或Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C3-6环烷基或-C1-4烷基-C3-6环烷基，优选H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基或-CH2-环己基；W选自苯环或5至6元杂芳环，所述的苯环或杂芳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代，且所述的杂芳环含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；或者Q-W选自Z选自RZ4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(＝O)CH3或-C(＝O)NH2；RZ5选自-C1-4烷基-OH；条件是Rq2选自甲基时，Z不能为本专利技术的一种优选方案，提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，a选自1、2或3；Q选自-C(＝O)NRq1-或-NRq2C(＝O)-；Rq1或Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C3-6环烷基或-C1-4烷基-C3-6环烷基，优选H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基或-CH2-环己基；W选自苯环或5至6元杂芳环，所述的苯环或杂芳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基的取代基所取代，且所述的杂芳环含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；或者Q-W选自Z选自RZ1选自H、或-C(＝O)NH2；RZ2选自H、甲基或乙基；条件是Rq2选自甲基时，Z不能为本专利技术的一种优选方案，提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，a选自1、2或3；Q选自-C(＝O)NRq1-或-NRq2C(＝O)-；Rq1或Rq2各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基或-CH2-环己基；W选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：



a选自1、2或3；
Q选自-C(＝O)NRq1-或-NRq2C(＝O)-；
Rq1或Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C3-6环烷基或-C1-4烷基-C3-6环烷基；
W选自苯环或5至6元杂芳环，所述的苯环或杂芳环任选进一步被0至5个F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4炔基取代，且所述的杂芳环含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
或者Q-W选自
Z选自
RZ1选自H、或-C(＝O)NH2；
RZ2选自H或C1-4烷基；
RZ3选自F、氰基、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或5至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个任选自N、O或S的杂原子；
条件是RZ3不能为-CH2OH，且RZ3选自-C(＝O)NH2时，Rq1或Rq2不能为H或C1-4烷基；
RZ4选自H、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)NH2；
RZ5选自-C1-4烷基-OH；
条件是Rq2选自甲基时，Z不能为


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
Z选自
RZ3选自F、氰基、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-OCH3、OCH2CH2OCH3、-C(＝O)NH2、
条件是RZ3选自-C(＝O)NH2时，Rq1或Rq2不能为H或C1-4烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
Z选自
RZ4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(＝O)CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑苏欣，张国彪，张晓波，王文晶，杜勇，李航，赵剑飞，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51