一种化合物、其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明专利技术的化合物I，其立体异构体或药学上可接受的盐可作为CDK7激酶抑制剂，其抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。

A compound, its preparation method, pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
一种化合物、其制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及一种化合物、其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)，是一组丝/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协同，发挥细胞周期关键调节因子的作用。在哺乳动物中已发现20种CDK家族成员。其中CDK7已被证明与多种恶性肿瘤的发生、发展有密切关系，CDK7抑制剂具备治疗白血病、乳腺癌等多种恶性肿瘤的潜力。
技术实现思路
本专利技术提供了一种化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本专利技术的化合物可作为CDK7激酶抑制剂，其抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种通式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，环A为C3-C20环烷基(例如C3-C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C6-C20芳基(例如C6-C14芳基，优选苯基、萘基、蒽基或菲基)、C1-C20杂芳基(例如C1-C10杂芳基，优选吡啶基)或C2-C20杂环烷基；环B为C6-C20芳基(例如C6-C14芳基，优选苯基、萘基、蒽基或菲基)、C3-C20环烷基(例如C3-C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或C1-C20杂芳基(例如C1-C10杂芳基，优选吡啶基)；R1为H或C1-C10烷基(例如C1-C4烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基)；R2为H、C1-C10烷基(例如C1-C4烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C2-C10烯基(例如C2-C4烯基，优选)、C2-C10炔基(例如C2-C4炔基，优选)、C6-C20芳基或C3-C20环烷基(例如C3-C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R3为H、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；或者，R2和R3，与其相连的原子一起形成5-7元的杂芳基、5-7元的环烷基或5-7元的杂环烷基；所述的5-7元的杂芳基或所述的5-7元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个；m为0、1或2；R4位置任意，每个R4独立地为卤素、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、氰基或被卤素取代的C1-C10烷基；R5为其中，n1为0或1；R5a和R5b独立地为H或C1-C10烷基；R5c为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或取代或未取代的C2-C20杂环烷基，所述的取代的C2-C20杂环烷基中的取代基为C1-C10烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基中的碳原子与相连；q为0、1、2或3；R6位置任意，每个R6独立地为卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基；所述的取代的C1-C10烷基或所述的取代的C1-C10烷氧基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个(1-6个，例如1-3个)所取代：其中，每个Ra、每个Rb和每个Rc独立地为H或C1-C10烷基，或Ra、Rb及其连接的杂原子共同构成4-8元杂环基，所述的4-8元杂环基是指杂原子数为1-4个，杂原子选自N、O和S的4-8元杂环基(例如)；当R5c为H、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基时，q为1、2或3；每个R6独立地为取代的C1-C10烷基或取代的C1-C10烷氧基；L1为或不存在；Rla和Rlb独立地为H、C1-C10烷基或被卤素取代的C1-C10烷基；或Rla和Rlb、与其相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；的烷基端、的氨基端与A环相连；L1中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳；L2为或不存在；其中，所述的C1-C20杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C1-C20杂芳基；所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基。在本专利技术一优选实施方案中，通式I所示的化合物中，R5c中，所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基结构优选如下：其中，n为1、2、3、4或5，Z为C、O或N；当Z为O或N时，R55或R56不存在；R51、R52、R53、R54、R55和R56独立地为H或C1-C10烷基。在本专利技术一优选实施方案中，通式I所示的化合物中，R5c优选取代的C2-C20杂环烷基。在本专利技术一优选实施方案中，通式I所示的化合物中，R5c优选取代的C2-C20杂环烷基，所述的取代基优选C1-C10烷基。在本专利技术一优选实施方案中，通式I所示的化合物中，R5c优选取代的C2-C20杂环烷基，杂原子为N，所述的取代基优选在N上。在本专利技术一优选实施方案中，通式I所示的化合物中，当R5c为取代或未取代的C2-C20杂环烷基时，所述的“C2-C20杂环烷基”优选在本专利技术一优选实施方案中，通式I所示的化合物中，R5c优选(例如)、(例如)、(例如)或(例如)。其中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。在本专利技术一优选实施方案中，当R6为取代的C1-C10烷基或取代的C1-C10烷氧基；所述的取代的C1-C10烷基或所述的取代的C1-C10烷氧基中的取代基被所取代时，中，Ra和Rb为C1-C10烷基；其中，Ra和Rb相同或不同。在本专利技术一优选实施方案中，当L1为(例如)时；Rla和Rlb一个为H，另一个为C1-C10烷基；L1中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。在本专利技术一优选实施方案中，当L1为(例如)，且Rla和Rlb一个为H，另一个为C1-C10烷基时；L1中，用*标注的碳为R构型手性碳。在本专利技术一优选实施方案中，当L1为(例如)时；Rla和Rlb一个为H，另一个为C1-C10烷基；L1中，用*标注的碳为S构型手性碳。在本专利技术一优选实施方案中，通式I所示的化合物中，环A为C6-C20芳基(例如C6-C14芳基，优选苯基、萘基、蒽基或菲基)；环B为C6-C20芳基(例如C6-C14芳基，优选苯基、萘基、蒽基或菲基)或C1-C20杂芳基(例如C1-C10杂芳基，优选吡啶基)；R1为H；R2为C1-C10烷基(例如C1-C4烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C2-C10烯基(例如C2-C4烯基，优选)、C2-C10炔基(例如C2-C4炔基，优选)或C3-C20环烷基(例如C3-C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R3为H；m为0；R5为其中，R5c为H、或取代或未取代的C2-C20杂环烷基(例如其中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳)；q为0或1；R6位置任意，R6为取代的C1-C10烷基或取代的C1-C10烷氧基；所述的取代的C1-C10烷基或所述的取代的C1-C10烷氧基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个(1-6个，例如1-3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，



其中，
环A为C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基或C2-C20杂环烷基；
环B为C6-C20芳基、C3-C20环烷基或C1-C20杂芳基；
R1为H或C1-C10烷基；
R2为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳基或C3-C20环烷基；
R3为H、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；
或者，R2和R3，与其相连的原子一起形成5-7元的杂芳基、5-7元的环烷基或5-7元的杂环烷基；所述的5-7元的杂芳基或所述的5-7元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个；
m为0、1或2；
R4位置任意，每个R4独立地为卤素、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、氨基、硝基、氰基或被卤素取代的C1-C10烷基；
R5为其中，n1为0或1；R5a和R5b独立地为H或C1-C10烷基；R5c为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或取代或未取代的C2-C20杂环烷基，所述的取代的C2-C20杂环烷基中的取代基为C1-C10烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基中的碳原子与相连；
q为0、1、2或3；
R6位置任意，每个R6独立地为卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基；所述的取代的C1-C10烷基或所述的取代的C1-C10烷氧基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个所取代：其中，每个Ra、每个Rb和每个Rc独立地为H或C1-C10烷基，或Ra、Rb及其连接的杂原子共同构成4-8元杂环基，所述的4-8元杂环基是指杂原子数为1-4个，杂原子选自N、O和S的4-8元杂环基；
当R5c为H、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基时，q为1、2或3；每个R6独立地为取代的C1-C10烷基或取代的C1-C10烷氧基；
L1为或不存在；Rla和Rlb独立地为H、C1-C10烷基或被卤素取代的C1-C10烷基；或Rla和Rlb、与其相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；的烷基端、的氨基端与A环相连；L1中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳；
L2为或不存在；
其中，所述的C1-C20杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C1-C20杂芳基；所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基。


2.如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，当环A为C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C14芳基；
和/或，当环A为C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当环A为C1-C20杂芳基时，所述的C1-C20杂芳基为C1-C10杂芳基；
和/或，当环B为C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C14芳基；
和/或，当环B为C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当环B为C1-C20杂芳基时，所述的C1-C20杂芳基为C1-C10杂芳基；
和/或，当R1为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R2为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R2为C2-C10烯基时，所述的C2-C10烯基为C2-C4烯基；
和/或，当R2为C2-C10炔基时，所述的C2-C10炔基为C2-C4炔基；
和/或，当R2为C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，R5c中，所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基结构如下：其中，n为1、2、3、4或5，Z为C、O或N；当Z为O或N时，R55或R56不存在；R51、R52、R53、R54、R55和R56独立地为H或C1-C10烷基；
和/或，当R6为取代的C1-C10烷基或取代的C1-C10烷氧基；所述的取代的C1-C10烷基或所述的取代的C1-C10烷氧基中的取代基被所取代时，中，Ra和Rb为C1-C10烷基；其中，Ra和Rb相同或不同；
和/或，当L1为时；Rla和Rlb一个为H，另一个为C1-C10烷基；L1中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。


3.如权利要求2所述的通式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，当环A为C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；
和/或，当环...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，
申请(专利权)人：隆泰申医药科技南京有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32