一种靛玉红衍生物及其作为CDK/HDAC双靶标抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术公开一种靛玉红衍生物及其作为CDK/HDAC双靶标抑制剂的应用,该靛玉红衍生物能够有效抑制CDK/HDAC的活性，因此可作为CDK/HDAC的双靶标抑制剂，并且本发明专利技术合成原料便宜、成本较低，抗肿瘤活性明显，可用于高效低毒的新型CDK/HDAC双靶标抑制剂类抗肿瘤药物。

Indirubin derivative and its application as CDK / HDAC double target inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种靛玉红衍生物及其作为CDK/HDAC双靶标抑制剂的应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种靛玉红衍生物及其作为DK/HDAC双靶标抑制剂的应用。
技术介绍
CDK即周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases),是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK通过对丝氨酸/苏氨酸蛋白的化学作用驱动细胞周期，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子；CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclin—CDK复合物，通过CDK活性，催化不同底物磷酸化，而实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。其在调节细胞周期进程，转录和其他主要生物过程(包括神经元分化和代谢)中起重要作用；由于细胞周期蛋白或CDK的扩增，过表达或突变导致这些激酶的组成型或去调节的过度活跃有助于癌细胞的增殖，这些激酶的异常活性也已在多种人类癌症中被报道。因此，这些激酶构成的增殖的生物标志物在癌症治疗中是一个十分有吸引力的药理学靶标。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)是从组蛋白上的正乙酰赖氨酸氨基酸中除去乙酰基的酶，其作用是促进组蛋白和DNA骨架之间的高亲和力结合，抑制浓缩DNA的转录；当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致癌症；直肠癌、胃癌、胃癌、宫颈癌中HDAC家族表达明显高于正常水平；而HDAC抑制剂可以通过抑制HDAC来控制组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平，从而对癌细胞产生多种作用，如肿瘤细胞的阻滞、分化和活跃的细胞凋亡；其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实；组蛋白去乙酰化酶抑制剂是以HDACs为靶点开发的抗肿瘤药物，能使细胞周期的停滞以及诱导肿瘤细胞凋亡，在体外和体内都具有明显抗肿瘤作用；研发HDAC抑制剂已经成为有效治疗肿瘤的一个新热点。相关研究证明CDK抑制剂与HDAC抑制剂联合用药能有效治疗神经母细胞瘤、黑色素瘤和套细胞淋巴瘤等，而关于单一化学抑制剂对CDK和HDAC双功能靶向的文献少有报道，因此我们设计一种靶向CDK和HDAC的新型单分子，以避免更多单独药物的副作用，例如药物-药物相互作用或不同的物理化学性质。1999年发现靛玉红可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)与ATP结合，靛玉红成为靶向CDK的新的先导化合物。因此，我们基于靛玉红的结构以及已上市的HDAC抑制剂SAHA的结构，设计合成一种靛玉红衍生物作为CDK/HDAC双靶标抑制剂，以获得一种新型高效的抗肿瘤药物。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种靛玉红衍生物，所述抑制剂的结构通式为：所述R1为氢、卤素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、杂环基、芳基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代、7位取代。所述R2为氢、卤素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、杂环基、芳基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代、7位取代。所述R3为羟基、杂环基、芳基、环烷基或烷基。所述n表示的是1-10的整数，包括1和10。上述的靛玉红衍生物用于CDK/HDAC双靶标抑制剂。上靛玉红衍生物的合成途径如下：上述靛玉红衍生物的合成途径具体包括以下步骤：步骤a：将KOH(60mmol,2eq)与K2CO3(30mmol,1eq)用水(60mL)溶解，加入邻溴苯甲酸(30mmol,1eq)和甘氨酸(45mmol,1.5eq)，再加入铜粉(0.17mmol)，加热回流12h，过滤，取滤液，加入1N盐酸(120mL)酸化，收集沉淀物，减压干燥，得到产物A。步骤b：称取产物A(20mmol,1eq)于圆底烧瓶中，用乙酸酐(35mL)溶解，再加入NaOAc(30mmol,2eq)，加热回流5h后冷却至60℃，减压蒸馏除去乙酸酐，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，最后进行柱层析分离纯化即得产物B；步骤c：将产物B(4mmol,1eq)和靛红(4.5mmol,1.125eq)加入烧瓶中，换气使其处于惰性气体环境保护下进行反应，加入冰醋酸(20mL)和浓盐酸(3.4mL)，室温下搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释，抽滤，加入1NHCl/EtOH重结晶，抽滤，得到产物C；步骤d：将产物C(0.38mmol,1eq)和盐酸羟胺(8.36mmol,22eq)加入烧瓶中，加入吡啶(4mL)溶解，加热回流4h，用2N盐酸(50mL)洗涤，过滤，得到靛玉红-3’-肟；步骤e：将靛玉红-3’-肟(0.18mmol,1eq)加入烧瓶中，用乙醇(3mL)溶解，加入溴代脂肪酸酯(1.98mmol,11eq)，加入四甲基胍(209μL)，加热回流2h，用水和1N盐酸稀释，过滤取滤渣，用水洗涤滤渣，干燥得到产物E；步骤f：取产物E(0.14mmol,1eq)与圆底烧瓶中，冰浴下加THF：H2O＝3:1溶液(8mL)溶解，搅拌10min，另取LiOH(0.7mmol，5eq)用溶剂溶解后再加入瓶中，约30min后TLC监测反应，充分反应后加饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得产物F；步骤g：将产物F(0.3mmol,1eq)加入圆底烧瓶中，用THF溶解，加入DIEA(0.6mmol,2eq)反应10min，加入HBTU(0.45mmol,1.5eq)反应10min，再加入胺类化合物(0.6mmol,2eq)，反应2h后监测反应，充分反应后，旋干，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥过滤后旋干，最后进行柱层析分离纯化即得目标产物。有益效果本专利技术提供的靛玉红衍生物，能够有效抑制CDK/HDAC的活性，因此可作为CDK/HDAC的双靶标抑制剂，并且本专利技术合成原料便宜、成本较低，抗肿瘤活性明显，可用于高效低毒的新型CDK/HDAC双靶标抑制剂类抗肿瘤药物。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1采用以下靛玉红衍生物的合成路线：其中n、R1、R2、R3的定义见表1：表1化合物1-6的13C-NMR、1H-NMR和HR-MS数据化合物1：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.70(s,1H),10.80(s,1H),10.40(s,1H),8.71(s,1H),8.61(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(d,J＝7.1Hz,1H),7.42(s,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H),4.58(s,2H),2.03-1.96(m,2H),1.9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靛玉红衍生物，其特征在于，所述抑制剂的结构通式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种靛玉红衍生物，其特征在于，所述抑制剂的结构通式为：





2.一种靛玉红衍生物，其特征在于，所述R1为氢、卤素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、杂环基、芳基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代、7位取代。


3.如权利要求1所述靛玉红衍生物，其特征在于，所述R2为氢、卤素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、杂环基、芳基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：何彬，赵永龙，曹灼贤，杨芬芬，李燕，李勇军，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52