用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，

Methods for the preparation of pyrimidinyl cyclopentane compounds

【技术实现步骤摘要】
用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法本申请是中国申请号为201480072954.1、专利技术名称为“用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法”且申请日为2014年11月13日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/065567)的分案申请。相关申请本申请要求2013年11月15日提交的欧洲专利申请号13193030.7的优先权，所述欧洲专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及用于制备用作制备针对诸如癌症的疾病具有治疗活性的AKT蛋白质激酶抑制剂的中间体的嘧啶基环戊烷化合物的方法。专利技术背景蛋白质激酶B/Akt酶是一组在某些人肿瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请WO2008/006040和美国专利号8,063,050讨论许多AKT抑制剂，包括正在临床试验中针对治疗各种癌症加以探究的化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(伊帕斯布(ipatasertib)，GDC-0068)。尽管WO2008/006040和US8,063,050中所述的方法用于提供羟基化的环戊并[d]嘧啶化合物作为AKT蛋白质激酶抑制剂，但需要替代性或改进的方法，包括用于大规模制造这些化合物的方法。专利技术概述本专利技术提供用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包括式(II)化合物与式(III)化合物的偶联反应，其中R1、R2和M如本文所述。专利技术详述除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于实施或测试本专利技术，但以下描述合适的方法和材料。除非另外指示，否则用于本申请中的命名法基于IUPAC系统命名法。除非另外指示，否则出现在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价都指示存在氢。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数目的取代的范围，即一个氢由取代基置换直至所有氢都由取代基置换。术语“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或事项可能但无需发生，并且所述描述包括其中所述事件或事项发生的情况以及其中它不发生的情况。术语“药学上可接受的盐”表示并非在生物学上或在其它方面不合需要的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐与碱加成盐两者。术语“药学上可接受的酸加成盐”表示用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；和选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成的那些药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的碱加成盐”表示用有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。由药学上可接受的有机无毒碱获得的盐包括以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海卓胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。本文所用的立体化学定义和惯例大体上遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于它的手性中心的绝对构型。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则(SequenceRule)对连接于所考虑的手性中心的取代基分级。(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误511)。前缀D和L或(+)和(-)用于指定由化合物达成的平面偏振光旋转的符号，其中(-)或L指定化合物是左旋的。以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。术语“立体异构体”表示具有相同分子连接性和键合多重性，但在它的原子在空间中的排列方面不同的化合物。术语“手性中心”表示键合于四个非相同取代基的碳原子。术语“手性”表示不能与镜像具有可重叠性，而术语“无手性”是指实施方案可与它们的镜像重叠。手性分子是光学活性的，即它们能够使平面偏振光的平面旋转。本专利技术化合物可具有一个或多个手性中心，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物(例如像外消旋物)、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物形式存在。只要手性中心存在于化学结构中时，意图与那个手性中心相关的所有立体异构体都由本专利技术涵盖。术语“对映异构体”表示化合物的是彼此的不可重叠镜像的两个立体异构体。术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心，并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。术语“非对映体过量”(de)表示非对映异构纯度，即(非对映异构体A–非对映异构体B)/(非对映异构体A+非对映异构体B)(以面积％计)。术语“对映体过量”(ee)表示对映异构纯度，即(对映异构体A–对映异构体B)/(对映异构体A+对映异构体B)(以面积％计)。术语“卤代基”和“卤素”在本文中可互换使用，并且表示氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。术语“卤离子”表示卤素离子，特别是氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。在特定实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特定实施方案中，具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。术语“烯基”表示具有2至7个碳原子以及至少一个双键的单价直链或支链烃基团。在特定实施方案中，烯基具有2至4个碳原子以及至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。术语“炔基”表示具有2至7个碳原子，包含一个、两个或三个三键的单价直链或支链饱和烃基团。在特定实施方案中，炔基具有2至4个碳原子，包含一个或两个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和正丁炔基。术语“烷氧基”表示式-O-R’基团，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)化合物/n

【技术特征摘要】
20131115 EP 13193030.71.一种用于制备式(I)化合物



或其盐的方法，其包括式(II)化合物



与式(III)化合物



的偶联反应，其中
R1是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
R2是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
M是选自碱金属离子、碱土金属离子和过渡金属离子的列表的金属离子。


2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是叔丁氧基羰基(BOC)。


3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中R2是叔丁氧基羰基(BOC)。


4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·伊丁，R·伦茨，M·斯卡洛内，F·戈瑟兰，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH