喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了喜树碱‑甘氨酸‑5,6‑二溴去甲斑蝥素结合物I及其制备方法，其中，式I的R选自C1‑C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。

【技术实现步骤摘要】
喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用
本专利技术属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型的喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其抗肿瘤应用。
技术介绍
20-(S)-喜树碱(20-(S)-Camptothecin，简称CPT)最初是在20世纪60年代早期由美国药物化学家Wani团队从中国栱桐科植物喜树Camptothecaacuminate树皮的提取物中发现，喜树是一种阔叶树，在我国传统中医药应用较早。Vishnuvajjala和Garzon-Aburbeh等研究人员先后报道了由于毒性高以及生物利用度较低，喜树碱不能用作体内抗癌试剂。药物化学家为此进行了很多尝试，希望可以得到生物活性更高和稳定性增强的喜树碱衍生物。这些衍生物大多涉及喜树碱化学结构中A、B或C环修饰的产物，然而这些修饰中很少能增强喜树碱内酯环在生理条件下的稳定性。近来，药物学家开始更多地关注20-羟基的酯化，20S-羟基本身被认为增加了CPT的内酯环在中性pH下水解速率，通过移动内酯-羧酸平衡向有利于羧酸一侧进行；20-羟基的酯化可阻断这一过程，从而可以增加母体结构的稳定性和水溶性。一般来说，对于某种癌症或许有几个癌症基因或病理通路；而药物代谢仍然是导致大多数肿瘤治疗失败的原因，此外耐药性也是经常面临的难题。鉴于这些情况，需要设计双靶药物以达到最佳治疗效果。喜树碱是一种拓扑异构酶I抑制剂，去甲斑蝥素具有刺激骨髓产生白细胞独特特征，此外，去甲斑蝥素通过抑制蛋白磷酸酶发挥抑制癌细胞生长的作用。由于甘氨酸分子中同时含有活性NH和OH基团，选择甘氨酸作为连接剂以连接因此选择喜树碱和去甲斑蝥素，来构建抗癌双靶点药物结合物。为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，本专利技术设计了将喜树碱的20位-羟基和5,6-双脱氢去甲斑蝥素通过甘氨酸连接在一起的结构独特的喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物，并设计合成方法高收率制备了目标衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新型喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物；其结构式如式I所示，其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。一种优选的实施方式，式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基、环烷基或苄基；更优选的，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。另一方面，本专利技术提供了喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I的合成方法，包括以下步骤：1)喜树碱与N-Boc-甘氨酸1在偶联剂及有机碱存在下在偶联剂及有机碱存在下通过酯化反应得到化合物2；2)化合物2在三氟乙酸催化下脱除Boc保护基团得到化合物3；3)与5,6-二溴去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂及有机碱存在下通过酯化反应得到喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I，合成路线见以下：其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。一种优选的实施方式，步骤1)中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写为DCC)或N,N-二异丙基碳二亚胺(缩写为DIC)；步骤1)中的所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写为DABCO)等；所述溶剂选自卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿。一种优选的实施方式，步骤2)中采用的溶剂选自二氯甲烷或氯仿。一种优选的实施方式，步骤3)中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写为DCC)或N,N-二异丙基碳二亚胺(缩写为DIC)；步骤1)中的所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写为DABCO)等；所述溶剂选自卤代烃溶剂，如二氯甲烷或氯仿。在上述合成路线中，反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写为DMF)、二甲基亚砜(缩写为DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或异丙醚中选取。反应温度可依据反应类型适当选取。反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。活性测试证明，本专利技术设计并合成得到喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I具有很好的抗肝癌效果。因此，第三方面，本专利技术提供了喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌药物的用途。本专利技术的有益之处在于：本专利技术提供了喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I，该衍生物整合了喜树碱与去甲斑蝥素衍生物两类活性药物片段，为新型双靶点肿瘤抑制剂。经活性测试证明该喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物具有良好的抗肿瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌活性高。此外，本专利技术制备喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I的方法，原料易得，成本低廉，合成反应目标产物收率高；易于制备得到。具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。在不脱离本专利技术构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。本专利技术中使用的溶剂及试剂来自国药集团上海试剂公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。实施例1、制备化合物II参照文献，呋喃与顺丁烯二酸酐在四氢呋喃中反应得到5,6-双脱氢去甲斑蝥素4，2)然后在氯仿溶剂中，滴加液溴得到反式-5,6-二溴去甲斑蝥素5；3)最后5,6-二溴去甲斑蝥素与相应醇试剂ROH反应以较高收率生成相应的5,6-二溴去甲斑蝥素单酸单酯化合物II。(1)、制备5-烯-去甲斑蝥素4顺丁烯二酸酐12.02g，置于干燥研体中研细并溶解于乙醚90mL，缓慢滴加呋喃13mL。反应液在38℃反应1h后，溶液出现白色固体，且随反应时间增长，白色固体增多。反应至24h后抽滤，得目标化合物1(17.46g，85.75％)，为白色固体。熔点122～123℃，Rf0.52(展开剂石油醚∶AcOEt＝3∶1)；1HNMR(400MHZ,CDCl3)：δ3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.58(s，2H)。(1)、制备反式-5,6-二溴去甲斑蝥素5室温下，取5-烯-去甲斑蝥素15.00g，加入三氯甲烷20mL在室温下搅拌成悬浮状，20min内边搅拌边用滴液漏斗滴加2.5mL三氯甲烷与0.5mL液溴的混合液。待反应结束后抽滤，用四氯化碳洗涤3次，得8.30g反式-5,6-二溴去甲斑蝥素5,为白色固体，收率85.4％。熔点：157～159℃，Rf:0.65(petroleumether:ethylacetate＝2:1).1HNMR(400MHZ,DMS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I：/n

【技术特征摘要】
1.喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I：



其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。


2.根据权利要求1所述的喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I，其中，式I的R选自C1-C4的烷基、环烷基或苄基。


3.根据权利要求2所述的喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I，其中，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。


4.根据权利要求1-3任意一项所述的喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I的合成方法，包括以下步骤：
1)喜树碱与N-Boc-甘氨酸1在偶联剂及有机碱存在下在偶联剂及有机碱存在下通过酯化反应得到化合物2；2)化合物2在三氟乙酸催化下脱除Boc保护基团得到化合物3；3)与5,6-二溴去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂及有机碱存在下通过酯化反应得到喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I，合成路线见以下：



其中，合成路线中式II和...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵长阔，王先恒，保玉娇，袁智，黄梅，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州;52