一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，公开了一种4‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑1‑甲基哌嗪‑2‑酮二盐酸盐的合成方法。本发明专利技术提供的合成方法包括：将氢化钠与3‑氧代哌嗪‑1‑羧酸苄基酯和碘甲烷进行反应得到4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑羧酸苄基酯；2)将4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑羧酸苄基酯与湿钯碳进行反应得到1‑甲基哌嗪‑2‑酮；3)将1‑甲基哌嗪‑2‑酮与3‑氧代氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯和乙酸进行反应得3‑(4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯；4)将3‑(4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯与浓盐酸进行反应得到4‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑1‑甲基哌嗪‑2‑酮二盐酸盐。本发明专利技术提供的方法合成方法简单，合成路径段，产品收率高。

Synthesis of 4 - (azacyclobutane-3-yl) - 1-methylpiperazine-2-one dihydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法。
技术介绍
哌嗪类化合物在有机合成和医学中的应用已引起了有机化学界和药学界的广泛关注,哌嗪环与传统的有机药物相比,具有更好氮平衡的对称结构.在有机合成中,作为活泼中间体,含哌嗪环的化合物可以进一步合成许多类型有机化合物,这些化合物大多具有高效的药理活性,有些已经开发成为临床药物。哌嗪及其衍生物具有良好的生物活性，在农药、医药、印染工业及表面活性剂等领域有广泛的应用。因此，哌嗪类化合物的合成具有非常重要的意义。一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，该合成方法合成路径短，产品收率高。本专利技术提供了一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀，-10～10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯；2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮；3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。优选的，所述步骤1)中氢化钠、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和碘甲烷的摩尔比为1：(0.3～0.6)：(0.5～0.7)。优选的，所述步骤2)中4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和湿钯碳的摩尔比为1：(0.1～0.3)。优选的，所述步骤3)中1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)。优选的，所述pH值调节剂为氨水。优选的，所述步骤4)中3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与浓盐酸的摩尔比为1：(0.9～1.1)。本专利技术还提供了上述合成方法合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。相比于现有技术，本专利技术以3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯为原料，经四步反应合成了4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐，合成路径短，合成方法简单，产品产率高。附图说明图1为本专利技术实施例1合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的核磁氢谱图。具体实施方法下面具体实施方式，对本专利技术的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本专利技术的范围或实施原则，本专利技术的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。本专利技术提供了一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物1)，搅拌至均匀，-10～10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物2)；2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮(化合物3)；3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物4)；4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐(化合物5)。具体合成路径如下：具体的，将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀得到反应液，搅拌时间优选为1h，控制温度-10～10℃，缓慢滴加碘甲烷于反应液中，然后升温至室温，反应12～24h，薄层色谱分析原料反应完全，用水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺溶剂，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯。本专利技术中，氢化钠、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和碘甲烷的摩尔比优选为1：(0.3～0.6)：(0.5～0.7)。得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯后，将4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇，加入湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌反应1～2h，薄层色谱分析原料反应完毕，过滤后滤液浓缩至干得到1-甲基哌嗪-2-酮；然后，将1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，室温搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌时间优选0.5～1h，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，薄层色谱分析原料反应完全，加入水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2～3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用pH调节剂调节pH为9～10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；本专利技术中，pH调节剂优选为氨水，1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的摩尔比优选为1：(1～1.2)：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)。得到3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯后，将3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀，-10～10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯；/n2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮；/n3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；/n4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。/n...

【技术特征摘要】
1.一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀，-10～10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯；
2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮；
3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。


2.根据权利要求1所述的一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中氢化钠、3-氧代哌嗪-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱金丽，陆麟霞，张彦，田丹，金瑞娣，苏广军，魏莹莹，王春现，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32