【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的吉西他滨衍生物相关专利申请的交叉引用本申请旨在获得美国专利申请号62/473441的权益和优先权，该专利申请日期为2017年3月19日，其全文以引用方式并入本文中。专利
本专利技术涉及基于吉西他滨的化合物、组合物和制剂，以及它们单独或与RNA干扰(RNAi化合物)联合治疗癌症。专利技术背景胰腺癌临床需求未满足，急需新药胰腺癌侵袭能力强、扩散早，对几乎现有的所有化疗药物和放疗都有耐药性，是预后最差的恶性肿瘤之一(1)。过去几年，采用吉西他滨(2’,2’-双氟脱氧胞苷)改善了胰腺癌病人的临床症状，轻微延长了总生存时间。因此，吉西他滨成为目前治疗胰腺癌的一线选择(2)。然而，对吉西他滨的化学抗性增加，这成为临床治疗胰腺癌失败的主要原因。抗性增加很可能是对凋亡的抗性所致(3)，因此，可诱导凋亡和增强对吉西他滨敏感性的新治疗策略，是目前这一疾病所急需的。siRNA治疗癌症RNA干扰(RNAi)是一个内源性的基因抑制过程，为抑制理论上任何基因的表达提供了一种强大的手段。RNAi已经成为广泛接受的细胞培养功能基因组学和动物疾病模型研究的工具，并在治疗领域显示巨大的应用前景。基于对TGF-β1、COX-2、mTOR、EGFR和RAF1在胰腺癌发生和发展中关键作用的深入了解，我们考虑采用RNA干扰(RNAi)作为治疗胰腺癌的新方法。采用小干扰RNA(siRNA)药物的一大优势减少蛋白水平可以扩大抑制作用，因而其对靶标的抑制效果非常强。另外一大优势是可以更有效地评估对信号通路不同...
【技术保护点】
1.一种含有吉西他滨(GEM)衍生物和RNA干扰(RNAi)触发器的药物组合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170319 US 62/473,4411.一种含有吉西他滨(GEM)衍生物和RNA干扰(RNAi)触发器的药物组合物。
2.权利要求1所述的组合物，其中吉西他滨衍生物包含一个吉西他滨分子，该分子与牛磺胆酸(TCA)分子通过静电吸引。
3.权利要求1所述的组合物，其中吉西他滨衍生物含有一个由吉西他滨分子和组氨酸-赖氨酸多聚物(HKP)构成的化学共轭结构。
4.权利要求1-3中任意一条所述的组合物，其中RNAi触发器包括小干扰RNA(siRNA)寡聚物、microRNA(miRNA)寡聚物、或拮抗寡核酸(antagomir)，可以在哺乳动物细胞内激活RNA效应。
5.权利要求4所述的组合物，其中哺乳动物细胞是人的细胞。
6.权利要求4或5所述的组合物，其中siRNA寡聚物具有与mTOR基因mRNA同源的特异性序列，具有抑制mTOR基因表达的活性。
7.权利要求4或5所述的组合物，其中siRNA寡聚物具有与mTOR基因mRNA同源的特异性序列：正义链，5’-r(CACUACAAAGAACUGGAGUUCCAGA)-3’，反义链，5’-r(UCUGGAACUCCAGUUCUUUGUAGUG)-3’，有抑制mTOR基因表达的活性。
8.权利要求4或5所述的组合物，其中siRNA寡聚物具有与TGF-β1基因mRNA同源的特异性序列，具有抑制TGF-β1基因表达的活性。
9.权利要求4或5所述的组合物，其中siRNA寡聚物具有与TGF-β1基因mRNA同源的特异性序列：正义链，5’-r(CCCAAGGGCUACCAUGCCAACUUCU)-3’，反义链，5’-r(AGAAGUUGGCAUGGUAGCCCUUGGG)-3’，具有抑制TGF-β1基因表达的活性。
10.权利要求4或5所述的组合物，其中siRNA寡聚物具有与COX-2基因mRNA同源的特异性序列，具有抑制COX-2基因表达的活性。
11.权利要求4或5所述的组合物，其中siRNA寡聚物具有与COX-2基因mRNA同源的特异性序列：正义链，5’-r(GGUCUGGUGCCUGGUCUGAUGAUGU)-3’，反义链，5’-r(ACAUCAUCAGACCAGGCACCAGACC)-3’，具有抑制COX-2基因表达的活性。
12.权利要求1所述组合物还进一步包含不同于第一种RNAi触发器的第二种RNAi触发器。
13.权利要求4或5所述的组合物，其中miRNA寡聚物包括miR-132、miR-150或miR-155，或者与这些miRNA同源的序列。
14.权利要求4或5所述的组合物，其中拮抗寡核酸包括antagomir-132、antagomir-150或antagomir-155，或者与这些miRNA同源的序列。
15.权利要求2所述的组合物，其中牛磺胆酸包括含有牛磺酸的脱氧胆酸。
16.权利要求2或3所述的组合物，其中吉西他滨包括吉西他滨游离碱。
17.权利要求2所述的组合物，其中GEM和TCA之间的摩尔比率大约在0.0：0.1到1.0：2.0之间。
18.权利要求3所述的组合物，其中GEM和HKP通过EDC-NHS化学技术偶联成GEM-HKP。
19.权利要求1、2、4或5中任意一条所述的组合物，其中GEM-TCA本身能够作为化学药用于肿瘤治疗，也可以包裹RNAi或DNA寡聚物，联合治疗肿瘤。
20.权利要求1、3、4或5中任意一条所述的组合物，其中GEM-HKP本身能够作为化学药用于肿瘤治疗，也可以包裹RNAi或DNA寡聚物，联合治疗肿瘤。
21.权利要求4、5、19或20中任意一条所述的组合物，其中的siRNA寡聚物包括表1中的序列。
22.权利要求4、5、19或20中任意一条所述的组合物，其中的siRNA寡聚物包括表2中的序列。
23.前述权利要求中的任意一条所述的组合物，进一步包含一种药学上可接受的载体。
24.一种包含吉西他滨分子和牛磺胆酸的药物组合物。
25.权利要求24所述的组合物，其中牛磺胆酸包括含有牛磺酸的脱氧胆酸。
26.权利要求24或25所述的组合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆阳，埃斯勒姆安萨里，关键，徐军，维拉西蒙年科，钟天翼，
申请(专利权)人：苏州圣诺生物医药技术有限公司，圣诺制药公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。