一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型制造技术

本发明专利技术公开了一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型，该新晶型使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、18.93±0.2°、22.05±0.2°和29.26±0.2°；所得的新晶型的溶解性和稳定性好，适合工业化生产。此外，本发明专利技术还提供所述新晶型的制备方法和药用组合物。

A new crystal form of lovatinib sulfonate

【技术实现步骤摘要】
一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型
本专利技术涉及药物化合物的晶型，特别涉及4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐新晶型及其制备方法和药用组合物。
技术介绍
仑伐替尼(Lenvatinib，商品名：LENVIMA)，由日本卫材(Eisai)公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，该药物的化学名称为：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。日本卫材株式会社在中国专利申请文件CN1890220A(公开号)中公开了仑伐替尼游离体和多种盐的晶型，其中有盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。本专利技术发现了仑伐替尼甲磺酸盐的一种新晶型。该新晶型不同于专利CN1890220A公开的任何一种晶型。苏州晶云药物科技有限公司在其专利申请文件CN107848979A(公开号)中描述了4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的另外一种晶型及其制备方法。4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的不同晶型，在溶解度和稳定性方面可能存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，开发不同形态结晶的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐具有深远的意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种新的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体，该晶体具有稳定性好、制备方法简便、工业化生产可操作性强等优点。本专利技术所提供的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、16.54±0.2°、18.93±0.2°、20.23±0.2°、22.05±0.2°、23.49±0.2°、26.07±0.2°和29.26±0.2°处有衍射峰。特别是，在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、18.93±0.2°、22.05±0.2°和29.26±0.2°还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；晶体的X-射线衍射图谱如图1所示。此外，本专利技术的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3469cm-1，3332cm-1，3183cm-1，2979cm-1，2834cm-1，1658cm-1，1590cm-1，1562cm-1，1455cm-1，1373cm-1，1349cm-1，1257cm-1，1228cm-1，1195cm-1，1126cm-1，1058cm-1，998cm-1，916cm-1，840cm-1，752cm-1，624cm-1处有吸收峰；见图2。本专利技术的另一个目的在于提供一种所述新4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体的制备方法，该方法实现了成本低、收率高、能有效控制产品杂质。本专利技术还提供一种4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体的制备方法，实现的步骤包括：首先将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐加入于体积比为2:1至4:1的混合有机溶媒与水溶液中，在室温下搅拌溶解，再降至0～5℃，加5～10倍体积的水，搅拌直至晶体缓慢析出；离心收集所得固体。即得到所述的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐新晶体。本专利技术的另一个目的是提供含有上述新晶体的药用组合物。在本专利技术中，本专利技术所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪RigakuD/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长扫描范围3～70°。本专利技术所涉及的有关物质高效液相色谱检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.02M乙酸铵水溶液(磷酸调节pH至3.5)和甲醇，进行等度洗脱(40:60)；检测波长260nm；理论塔板数按4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐峰计算应不低于5000。4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体特性测定一、稳定性试验用样品：实施例1所制备的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体。1、粉碎试验取样品适量，采用高速粉碎机进行粉碎的方法，粉碎后取样测定，测试指标并将结果与粉碎前比较，结果见表1。表1粉碎试验2、与辅料混合实验称取定量4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐一份与适量的权利要求项4中所述辅料，然后过80目筛三次混合，制得晶体与辅料混合的样品。将所得样品和本专利技术所用混合辅料进行X-射线衍射检测，检测结果如图4所示。3、光照试验(5000lxs)取样品适量，置光照强度5000lxs条件下放置10天，于第10天取样测定，并将结果与0天比较外观性状，结果见表2。表2光照试验4、加速试验(40℃)取样品适量，置温度为40℃条件下放置10天，于10天取样测定，取样测定晶体粉末数据，比较外观后，测试指标并将结果与0天比较，结果见表3。表3加速试验(40℃)5、高湿试验将适量4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为90±5％的恒温恒湿培养箱中，于第10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照，结果见表4。表4高湿试验(室温，相对湿度、90±5％)二、溶解性参照中国药典2015年版二部凡例进行试验。方法：精密称取4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型，所述晶型使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、16.54±0.2°、18.93±0.2°、20.23±0.2°、22.05±0.2°、23.49±0.2°、26.07±0.2°和29.26±0.2°处有衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型，所述晶型使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、16.54±0.2°、18.93±0.2°、20.23±0.2°、22.05±0.2°、23.49±0.2°、26.07±0.2°和29.26±0.2°处有衍射峰。


2.权利要求1所述的晶体，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在3469cm-1，3332cm-1，3183cm-1，2979cm-1，2834cm-1，1658cm-1，1590cm-1，1562cm-1，1455cm-1，1373cm-1，1349cm-1，1257cm-1，1228cm-1，1195cm-1，1126cm-1，1058cm-1，998cm-1，916cm-1，840cm-1，752cm-1，624cm-1等处有吸收峰。


3.权利要求1-2所述的晶体，在与辅料混合后晶体数据基本稳定不变。


4.权利要求3所述的辅料包含辅料选自乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵紫岭，王守亮，
申请(专利权)人：北京赛思源生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11