一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置及其应用制造方法及图纸

本发明专利技术提供了一种连续化制备2,6‑二羟基苯甲醛的装置及其应用。该装置包括依次串联的用于羟基保护反应的第一连续化反应单元、用于锂化醛基化的第二连续化反应单元和用于脱保护基反应的第三连续化反应单元，第三连续化反应单元包括：第一柱状连续反应器，与第二连续化反应单元相连用于对锂化醛基化产物进行脱保护基处理的同时进行分液得到含有2,6‑二羟基苯甲醛的有机相和水相。由于该装置应用于2,6‑二羟基苯甲醛的制备时，反应时间缩短、无需中间的纯化处理，因此与批次工艺相比，可以大大节省设备成本和后处理成本，并大大提高生产效率，更利于2,6‑二羟基苯甲醛的工业化放大生产。

A device for continuous preparation of 2,6-dihydroxybenzaldehyde and its application

【技术实现步骤摘要】
一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置及其应用
本专利技术涉及2,6-二羟基苯甲醛的制备领域，具体而言，涉及一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置及其应用。
技术介绍
2,6-二羟基苯甲醛是一种非常重要的有机合成中间体。可用于电绝缘材料和离子交换树脂及染料等领域，同时也可应用于医药方面，例如它是组成镰状红细胞病(SCD)新药voxelotor的重要片段。它的合成可以有多条路线。例如，以1,3-二甲氧基苯为原料，经过两步，锂化后上醛基，及脱甲基反应得到2,6-二羟基苯甲醛。此路线原料易得，且反应条件温和，两步总收率约70％，但因脱甲基使用了路易斯酸，反应后处理较繁琐，导致三废量较大。又如，以间苯二酚为起始原料，仅经过一步，路线更为简单，且原料成本极低。但反应选择性较差，易生成大量副产物2,4-二羟基苯甲醛(2,6-二羟基苯甲醛：2,4-二羟基苯甲醛＝41：24)，产品纯化困难。还有以间苯二酚为原料经过三步得到2,6-二羟基苯甲醛，第一步，间苯二酚与乙基乙烯基醚反应，使羟基被乙基乙烯基醚(EVE)保护后，第二步，在间苯二酚1-位锂化上醛基，第三步，在酸性条件下脱EVE保护基得到2,6-二羟基苯甲醛，此路线原料易得且便宜，三步反应条件均温和，生产成本较低，三步总收率为65.6％。但是三步法制备2,6-二羟基苯甲醛的过程中，上述第一步使用四氢呋喃(THF)为溶剂，间苯二酚与乙基乙烯醚室温下需要至少16h才能完成反应，而且一旦温度升高会导致反应效率下降。放大至生产规模后，必然导致生产效率低下、生产能力低、能耗及生产成本提高。且反应后需经过淬灭、水洗、浓缩除水等后处理步骤，进一步降低了生产效率。第二步为EVE保护的间苯二酚与丁基锂反应，反应在-10～0℃进行，反应时间30～40min。加入二甲基甲酰胺(DMF)后在-10～-5℃下继续反应1～2h，该步骤为低温反应，但是由于参与批次反应的物料较多，热量传输较为困难，因此难以进一步降低其反应温度。反应结束后进入第三步，使用盐酸淬灭，将体系pH调至0.7～0.8后在室温下反应，反应同样需要16h，同样地一旦温度升高会导致反应效率下降。反应结束，使用饱和食盐水洗涤，水洗后浓缩置换为乙腈体系后，最后在乙腈中析晶得到产品2.6-二羟基苯甲醛。由此可见，此三步反应的反应时间长，每一步骤的后处理工序较多。若使用传统批次工艺进行大规模生产，必然导致设备链长、反应釜大量占用、生产效率低、设备占用率高，生产成本高。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置及其应用，以解决现有技术中2,6-二羟基苯甲醛制备工艺生产效率低、成本高的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置，该装置包括依次串联的用于羟基保护反应的第一连续化反应单元、用于锂化醛基化的第二连续化反应单元和用于脱保护基反应的第三连续化反应单元，第三连续化反应单元包括：第一柱状连续反应器，与第二连续化反应单元相连用于对锂化醛基化的产物进行脱保护基处理的同时进行分液得到含有2,6-二羟基苯甲醛的有机相和水相。进一步地，上述第一柱状连续反应器配置第一搅拌器以在脱保护基处理和分液的过程中对第一柱状连续反应器内的物料进行搅拌。进一步地，上述第三连续化反应单元还包括：脱保护剂供应设备，第一柱状连续反应器具有脱保护剂入口和锂化醛基化产物入口，脱保护剂供应设备与脱保护剂入口相连，锂化醛基化产物入口与第二连续化反应单元相连，优选脱保护剂入口设置在第一柱状连续反应器的上部，优选锂化醛基化产物入口设置在第一柱状连续反应器的下部。进一步地，上述装置还包括连续洗涤单元，连续洗涤单元包括第二柱状连续反应器，第二柱状连续反应器与第一柱状连续反应器相连以利用洗涤液对有机相进行洗涤，优选第二柱状连续反应器配置有第二搅拌器以在洗涤过程中对第二柱状连续反应器内物料进行搅拌；优选连续洗涤单元还包括：洗涤液供应设备，第二柱状连续反应器具有洗涤液入口和有机相入口，洗涤液供应装置与洗涤液入口相连，优选洗涤液入口设置在第二柱状连续反应器的上部，优选有机相入口设置在第二柱状连续反应器的下部；优选的有机溶剂供应设备，第二柱状连续反应器还具有有机溶剂入口，有机溶剂入口与有机溶剂供应设备相连，优选有机溶剂入口设置在有机相入口的下方。进一步地，上述第三连续化反应单元还包括缓冲罐，缓冲罐连接设置在第一柱状连续反应器和有机相入口之间。进一步地，上述第二连续化反应单元包括：第二盘管式连续反应器，具有羟基保护反应产物入口、锂化试剂入口和锂化产物出口，羟基保护反应产物入口与第一连续化反应单元相连，优选第二盘管式连续反应器配置有第二换热夹套；锂化试剂供应设备，与锂化试剂入口相连；第三盘管式连续反应器，具有锂化产物入口、醛基化试剂入口和锂化醛基化产物出口，锂化产物入口与锂化产物出口相连，锂化醛基化产物出口与第三连续化反应单元相连，优选第三盘管式连续反应器配置有第三换热夹套；醛基化试剂供应设备，与醛基化试剂入口相连。进一步地，上述第一连续化反应单元包括：第一盘管式连续反应器，具有反应物料入口和羟基保护反应产物出口，羟基保护反应产物出口与第二连续化反应单元相连，优选第一盘管式连续反应器配置有第一换热夹套；间苯二酚溶液供应设备，与反应物料入口相连；乙基乙烯醚溶液供应设备，与反应物料入口相连。进一步地，上述第一连续化反应单元、第二连续化反应单元和第三连续化反应单元之间的连接管线上设置有取样阀。根据本专利技术的另一方面，提供了一种上述任一种的连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置在连续化制备2,6-二羟基苯甲醛中的应用。进一步地，上述应用包括：使间苯二酚和乙基乙烯醚在第一连续化反应单元中进行羟基保护反应，得到羟基保护产物体系，优选间苯二酚和乙基乙烯醚均以溶液的方式加入第一连续化反应单元中，优选羟基保护反应的温度为30～45℃，更优选为30～35℃；使羟基保护产物体系依次在锂化试剂和醛基化试剂的作用下在第二连续化反应单元依次进行锂化醛基化反应，得到锂化醛基化产物体系，优选锂化试剂为丁基锂，醛基化试剂为二甲基甲酰胺，优选锂化醛基化反应的温度为-30～25℃，更优选为-20～-15℃或者5～25℃；利用脱保护剂在第一柱状连续反应器中对锂化醛基化产物体系进行羟基保护基脱除处理，得到含有2,6-二羟基苯甲醛的有机相，优选脱保护剂为无机强酸，进一步优选脱保护剂为稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸，优选羟基保护基脱除处理的温度为30～45℃；利用洗涤剂和可选的有机溶剂在第二柱状连续反应器中对有机相进行洗涤处理，得到洗涤后的有机相，优选洗涤剂为食盐水或碳酸氢钠水溶液，优选有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃中的任意一种。进一步地，上述间苯二酚和乙基乙烯醚在第一连续化反应单元中的保留时间为20～180min，优选脱保护剂和锂化醛基化产物在第一柱状连续反应器中的保留时间为20～180min。应用本专利技术的技术方案，采用上述装置进行2,6-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置，其特征在于，所述装置包括依次串联的用于羟基保护反应的第一连续化反应单元(10)、用于锂化醛基化的第二连续化反应单元(20)和用于脱保护基反应的第三连续化反应单元(30)，所述第三连续化反应单元(30)包括：/n第一柱状连续反应器(32)，与所述第二连续化反应单元(20)相连用于对所述锂化醛基化的产物进行脱保护基处理的同时进行分液得到含有2,6-二羟基苯甲醛的有机相和水相。/n

【技术特征摘要】
1.一种连续化制备2,6-二羟基苯甲醛的装置，其特征在于，所述装置包括依次串联的用于羟基保护反应的第一连续化反应单元(10)、用于锂化醛基化的第二连续化反应单元(20)和用于脱保护基反应的第三连续化反应单元(30)，所述第三连续化反应单元(30)包括：
第一柱状连续反应器(32)，与所述第二连续化反应单元(20)相连用于对所述锂化醛基化的产物进行脱保护基处理的同时进行分液得到含有2,6-二羟基苯甲醛的有机相和水相。


2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述第一柱状连续反应器(32)配置第一搅拌器以在脱保护基处理和分液的过程中对所述第一柱状连续反应器(32)内的物料进行搅拌。


3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述第三连续化反应单元(30)还包括：
脱保护剂供应设备(31)，所述第一柱状连续反应器(32)具有脱保护剂入口和锂化醛基化产物入口，所述脱保护剂供应设备(31)与所述脱保护剂入口相连，所述锂化醛基化产物入口与所述第二连续化反应单元(20)相连，优选所述脱保护剂入口设置在所述第一柱状连续反应器(32)的上部，优选所述锂化醛基化产物入口设置在所述第一柱状连续反应器(32)的下部。


4.根据权利要求3所述的装置，其特征在于，所述装置还包括连续洗涤单元(40)，所述连续洗涤单元(40)包括第二柱状连续反应器(42)，所述第二柱状连续反应器(42)与所述第一柱状连续反应器(32)相连以利用洗涤液对所述有机相进行洗涤，优选所述第二柱状连续反应器(42)配置有第二搅拌器以在洗涤过程中对所述第二柱状连续反应器(42)内物料进行搅拌；
优选所述连续洗涤单元(40)还包括：
洗涤液供应设备(41)，所述第二柱状连续反应器(42)具有洗涤液入口和有机相入口，所述洗涤液供应装置与所述洗涤液入口相连，优选所述洗涤液入口设置在所述第二柱状连续反应器(42)的上部，优选所述有机相入口设置在所述第二柱状连续反应器(42)的下部；
优选的有机溶剂供应设备(43)，所述第二柱状连续反应器(42)还具有有机溶剂入口，所述有机溶剂入口与所述有机溶剂供应设备相连，优选所述有机溶剂入口设置在所述有机相入口的下方。


5.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述第三连续化反应单元(30)还包括缓冲罐(33)，所述缓冲罐(33)连接设置在所述第一柱状连续反应器(32)和所述有机相入口之间。


6.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述第二连续化反应单元(20)包括：
第二盘管式连续反应器(22)，具有羟基保护反应产物入口、锂化试剂入口和锂化产物出口，所述羟基保护反应产物入口与所述第一连续化反应单元(10)相连，优选所述第二盘管式连续反应器(22)配置有第二换热夹套；
锂化试剂供应设...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，丰惜春，张欣，颜博，
申请(专利权)人：凯莱英医药化学阜新技术有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21