治疗肺癌的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂，并且发现其用于治疗肺癌有特殊效果。该制剂是先制备紫杉醇脂质体后，通过电致孔技术导入细菌如大肠杆菌或干酪乳杆菌中，直接肺部给药，细菌携带药物直接靶向作用于肺部肿瘤，高效、安全。

Paclitaxel loaded liposome inhalation for lung cancer

【技术实现步骤摘要】
治疗肺癌的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂
本专利技术涉及医药领域，具体涉及治疗肺癌的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是从短叶紫衫树皮中提取的一种复杂的化合物，分子量为853，为白色粉末，可溶于多种有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷等；难溶于水，不溶于石油醚。紫杉醇是抗微管药物，通过抑制细胞在进行有丝分裂时不能形成纺链体和纺键丝，从而抑制了细胞分裂和增殖，使细胞停滞在G2期和M期，发挥抗肿瘤作用。PTX现已广泛应用于临床，除晚期卵巢癌、肺癌、子宮癌外，血液病和各种实体瘤的临床化疗中也广泛采用紫杉醇。临床上，紫杉醇在小细胞肺癌治疗过程中多用于患者复发后给药，但其价格昂贵，经静脉吸收入血，到达病变的药物减少，且药物全身分布，具有严重的过敏反应、骨髓抑制、消化道反应、神经肌肉毒性以及心脏毒性等毒副作用。脂质体(Liposomes)是由磷脂和胆固醇形成的双分子层结构的类圆形囊泡，能够包载亲水性和亲脂性的药物，亦可以包载生物大分子，其粒径在10～1000nm范围，具有类细胞膜结构、高生物相容性、低免疫原性、能保护药物或者活性基团、延长药物半衰期、增效减毒等一系列优势。细菌中的革兰氏阴性菌如大肠杆菌，为埃希氏菌属代表菌，一般不致病，为人和动物肠道中的常居菌，在一定条件下可引起肠道外感染。某些血清型菌株的致病性强，引起腹泻，统称致病性大肠杆菌。大肠杆菌周生鞭毛，能运动，无芽孢，能发酵多种糖类产酸、产气，是人和动物肠道中的正常栖居菌。常见的革兰氏阳性菌如干酪乳杆菌，属于乳杆菌属，是常见的益生菌，不产芽孢，无鞭毛，不运动，兼性异型发酵乳糖，不液化明胶；最适生长温度为37℃；菌体长短不一，两端呈方形，常成链；菌落粗糙，灰白色，有时呈微黄色，能发酵多种糖。细菌疗法是肿瘤治疗的新型技术。细菌能够靶向肿瘤，因而能更大强度的作用于肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。细菌在肿瘤组织内可聚集以及发挥抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性可能与下列因素有关。在肿瘤坏死区，肿瘤细胞内营养丰富：快速生长的肿瘤组织内容易形成低氧区和肿瘤坏死区，产生大量的中间代谢产物，使肿瘤组织内环境与正常组织不同，能提供细菌繁殖必需的营养，因此在相同的时间内，肿瘤内细菌的增殖速度远高于正常组织。细菌的兼性厌氧特性使其既能在有一定氧含量的小转移性瘤细胞内定居，也能在较大肿瘤组织内深度缺氧的中心进行定居。在肿瘤组织内，细菌的多个基因的启动子可都被优先激活。肿瘤细胞和基质细胞分泌肿瘤坏死因子-P或其他免疫抑制因子，抑制中性粒细胞的激活和浸润，同时肿瘤组织内的低氧环境导致巨噬细胞与中性粒细胞的杀菌作用受到抑制，在实体瘤内产生免疫抑制作用，使得细菌不容易被清除。细菌对免疫系统的刺激作用能够诱导炎性反应，释放炎症因子对肿瘤产生非特异性杀伤，比如TNF-α，可以对肿瘤的脉管系统产生直接的影响。细菌与肿瘤细胞竞争生长所需的营养抑制肿瘤的生长。细菌能在肿瘤细胞中持续增殖并引起核碎裂。肺部给药是通过将药物经特殊给药装置传递至肺部，发挥全身或局部肺部疾病治疗，与传统口服或静脉相比，药物主要集中在肺部，其他部位分布较少。药物大部分沉积在肺部，可避免或减少其他组织的毒副作用。相反，通常口服或注射到达肺的实际药量较低，导致肺中药物与血浆中药物比例较低或直接导致治疗失败。肺部给药常用剂型有气雾剂、喷雾剂和粉雾剂。临床上肺部给药主要用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺炎等。癌症严重威胁人类的生命与健康，肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位。据统计，全球肺癌的发病占总数的11.6％，占全球癌症第一位，死亡率达到全部癌症的18.4％，占全球癌症死亡第一位。肺癌是指肺的恶性上皮性肿瘤起源于支气管上皮、支气管腺体、细支气管上皮和肺泡上皮。因为正常呼吸道上皮细胞类型多，在肿瘤的发生发展过程中，多能干细胞可以向不同方向分化，导致肺癌在组织学上的异质性，所以肺癌组织形态较复杂。从临床角度出发，目前肺癌主要分为两类：小细胞肺癌(SmallCellLungCancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non-SmallCellLungCancer，NSCLC)，其中80％左右为非小细胞肺癌。临床上手术、化疗与放疗是治疗非小细胞肺癌的主要手段，但中晚期患者远期疗效仍很差，主要死亡原因为局部控制困难和远处转移。近年来，传统的化疗主要为口服或静脉给药，多会发生药物的全身分布，造成到达肺癌部位有效药物量少，而到达正常组织的药物很可能引起毒副作用，这些严重的毒副作用和低治疗率给肺癌病人带来极大的痛苦。
技术实现思路
本专利技术公开了一种载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂，并且发现其用于治疗肺癌有特殊效果。载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂可以采用以下步骤制备：(1)制备紫杉醇脂质体；(2)选择合适的细菌作为载体；(3)通过电致孔作用将紫杉醇脂质体载入细菌，得到载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂。进一步地，载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂还可以采用以下步骤制备：(1)制备紫杉醇脂质体；(2)将紫杉醇脂质体制备成紫杉醇脂质体固体；(3)选择合适的细菌作为载体；(4)将(2)中紫杉醇脂质体固体重新水化成脂质体混悬液，然后通过电致孔作用将紫杉醇脂质体载入细菌，得到载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂。紫杉醇脂质体的制备方法，可以参考相关专业书籍和文献制备得到，具体地，其制备方法选自薄膜分散法、复乳法、熔融法、注入法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法、加压挤出法、钙融合法等技术，优选的是薄膜分散法。本专利技术中的紫杉醇脂质体，其粒径为1～1000nm。紫杉醇脂质体中紫杉醇的量、辅料的量没有限制，优选的紫杉醇脂质体中除去水分外，含有0.1％～30％重量比的紫杉醇、70％～99.9％重量比的脂质、0％～50％重量比的其它在药学上可接受的辅料。本专利技术中的紫杉醇脂质体，其中制备脂质体的脂质选自卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、胆固醇、脑磷脂、胆固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、硬脂酰胺，优选自卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱，更优选自卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱，最优选自大豆磷脂和胆固醇。当采用大豆磷脂和胆固醇制备紫杉醇脂质体时，大豆磷脂和胆固醇的摩尔比例选自50∶1～1∶1，优选自20∶1～2∶1，更优选自10∶1～4∶1。上述紫杉醇脂质体制备步骤中所述的其它在药学上可接受的辅料选自糖类、醇类、氨基酸类、肺源性表面活性物质、环糊精、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐。上述载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂制备步骤中紫杉醇脂质体固体的制备方法选自喷雾干燥法、冷冻干燥法，优选自冷冻干燥法。冷冻干燥法制备紫杉醇脂质体固体时，一般本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂。


2.如权利要求1所述的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂，采用以下步骤制备：
(1)制备紫杉醇脂质体；
(2)选择合适的细菌作为载体；
(3)通过电致孔作用将紫杉醇脂质体载入细菌，得到载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂。


3.如权利要求1所述的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂，采用以下步骤制备：
(1)制备紫杉醇脂质体；
(2)将紫杉醇脂质体制备成紫杉醇脂质体固体；
(3)选择合适的细菌作为载体；
(4)将(2)中紫杉醇脂质体固体重新水化成脂质体混悬液，然后通过电致孔作用将紫杉醇脂质体载入细菌，得到载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂。


4.如权利要求2和3所述的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂，其中的紫杉醇脂质体用薄膜分散法制备。


5.如权利要求3所述的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂，其中的紫杉醇脂质体固体采用冷冻干燥法制备。


6.如权利要求2和3所述的载紫杉醇脂质体细菌吸入制剂，其中的细菌选自革...

【专利技术属性】
技术研发人员：金义光，张萌萌，杜丽娜，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11