唑来膦酸一水合物及无水物晶型制备方法技术

本发明专利技术提供一种唑来膦酸一水合物及无水物晶型的制备方法，只用水作溶剂，不引入有机溶剂及其他杂质，制备得到的唑来膦酸一水合物及无水物晶型为单一晶型结构产物，产物稳定性好，该方法条件温和，成本低廉，可行性强，适合工业化生产。

Preparation of crystal form of zoledronic acid monohydrate and anhydrous substance

The invention provides a preparation method for the crystal form of zoledronic acid monohydrate and anhydrous substance, which uses only water as solvent, does not introduce organic solvent and other impurities, and the crystal form of the prepared zoledronic acid monohydrate and anhydrous substance is a single crystal structure product, with good product stability. The method has mild conditions, low cost, strong feasibility, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
唑来膦酸一水合物及无水物晶型制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及唑来膦酸一水合物及无水物晶型的制备方法。
技术介绍
唑来膦酸是由瑞士Novartis公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，商品名Zometa。唑来膦酸用于治疗晚期肿瘤转移和变形性骨炎，可降低骨相关时间的发生，缓解症状，提高生活质量；也可用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症、恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。与其他同类药物相比，唑来膦酸具有疗效高，安全性高，给药方便、用药剂量小等优点。唑来膦酸存在无水物和水合物形式的多种晶型，不同的晶型在外观、熔点、流动性、稳定性、溶解度和溶出速率有区别，从而影响唑来膦酸制剂的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。因此在药品研发中，有必要研究药物的不同固体存在形式。对唑来膦酸原料药的晶型及稳定性进行研究，可以保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性，防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响疗效的发挥。专利CN200780041985.0公开了唑来膦酸的无水物、一水合物和三水和物的晶型及其制备方法。其中，唑来膦酸一水合物的X-粉末衍射特征峰为2θ＝12.0±0.2°，12.8±0.2°，15.7±0.2°，18.8±0.2°，21.2±0.2°，21.7±0.2°，22.9±0.2°，唑来膦酸无水物的X-粉末衍射特征峰为2θ＝10.6±0.2°，12.9±0.2°，13.2±0.2°，16.2±0.2°，18.0±0.2°，21.2±0.2°。CN200780041985.0中报道的唑来膦酸一水合物晶型的制备方法为乙醇悬浮法，将唑来膦酸无水形式悬浮于96％乙醇中，60℃下平衡2小时后过滤分离固体沉淀，即得。该制备方法使用乙醇作溶剂，成本较高。CN201110360390.X报道制备唑来膦酸一水合物晶型的技术方案为有机溶剂逼晶法，将唑来膦酸配制成水溶液，加热至80～96℃，频率为15～30KHz、输出功率为30～60W的声场下，加入室温的乙醇和异丁醇的混合溶液使晶体析出，洗涤干燥。以上方法均引入了有机溶剂，增加了终产品的溶剂残留风险，且高温加热造成更多的能源消耗，制备中的升温降温控制过程也比较复杂。CN200780041985.0中报道的唑来膦酸无水物晶型的制备方法为丙酮析晶法，将唑来膦酸一水合物或三水合物在水中加热溶解，加入丙酮室温过夜，0℃再冷却，过滤分离固体沉淀，即得。该方法的缺陷在于，高温和低温交替控制对生产设备要求较高，工艺步骤繁琐，终产品的粒度难以控制，无法更好地满足后续制剂对原料药粉体性质的需求。US2005/0054616A1公开了唑来膦酸无水物的制备方法，使用甲醇、丁醇、甲基叔丁基醚、乙腈、甲醇/水、乙醇/水等单一或混合溶剂，并加热回流或室温持续5～20小时得到唑来膦酸无水物，工艺过程操作较繁琐，且使用有机溶剂进行制备，成本较高。因此，有必要开发出更优的唑来膦酸一水合物及无水物晶型的制备方法，为该药物的工业化生产提供更好的方案。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单易行，残留溶剂可控，可得到单一晶型结构的唑来膦酸一水合物及无水物晶型的制备方法。本专利技术的一方面提供一种唑来膦酸一水合物晶型的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将唑来膦酸加入到水中，于10～35℃搅拌8小时以上，得到混悬液；(2)步骤(1)的混悬液于80～100℃溶解后趁热过滤，滤液室温析晶，过滤，干燥，得唑来膦酸一水合物晶型。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(1)中的唑来膦酸选自唑来膦酸无水物、唑来膦酸一水合物、唑来膦酸二水合物、唑来膦酸三水合物中的一种，优选唑来膦酸无水物或唑来膦酸一水合物。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(1)唑来膦酸与水的重量比为1:8～1:30，优选为1:10～1:25，更优选为1:10～1:20，最优选为1:13～1:20，例如1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(1)中搅拌的温度优选为10～30℃，更优选为15～30℃，最优选为20～25℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(1)中搅拌时间优选为10～30小时，更优选为10～24小时，最优选为12～24小时，例如12h、14h、15h、17h、18h、19h、20h、21h、22h或24h。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(2)中加热的温度优选为85～100℃，更优选为90～100℃，最优选为95～100℃，例如95℃、96℃、97℃、98℃、99℃或100℃。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(2)中干燥的方式选自减压干燥、鼓风干燥、冷冻干燥、喷雾干燥中的一种或几种，优选减压干燥或鼓风干燥，最优选减压干燥；优选的减压干燥条件为真空度-0.1～-0.07MPa，优选-0.09～-0.07MPa，更优选-0.09～-0.08MPa，例如-0.075MPa、-0.078MPa、-0.08MPa、-0.082MPa、-0.084MPa、-0.085MPa、-0.086MPa、-0.088MPa或-0.09MPa；温度为50～60℃，例如50℃、54℃、55℃、57℃、58℃或60℃；干燥时间为4～10小时，优选6～10小时，例如5h、6h、7h、8h、9h或10h。专利技术人通过大量研究发现，析晶前过滤除去唑来膦酸水溶液中不溶物对晶型纯度影响较大：溶液中不溶物的存在导致析出晶型不单一，XRPD谱图显示产物为混合晶型；滤除不溶物后析晶可得到唑来膦酸一水合物纯度较高的单一晶型。本专利技术提供的方法制备的唑来膦酸一水合物晶型具有较好的稳定性，在常温常压和减压高温环境放置，其含水量基本保持不变，晶型保持稳定。本专利技术的另一方面提供一种唑来膦酸无水物晶型的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将唑来膦酸一水合物加入到水中，加热至80～100℃搅拌2～5小时，得混悬液；(2)步骤(1)的混悬液趁热过滤，滤得固体经减压干燥得唑来膦酸无水物晶型。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(1)中唑来膦酸一水合物与水的重量比为1:8～1:30，优选为1:8～1:25，更优选为1:8～1:20，最优选为1:10～1:15，例如1:10、1:12或1:15。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(1)中搅拌的温度优选为85～100℃，更优选为90～100℃，最优选为95～100℃，例如90℃、95℃或100℃。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(1)中搅拌时间优选为3～5小时，最优选为4～5小时，例如3h、4h或5h。在本专利技术的具体实施方案中，所述的步骤(2)中干燥的方式选自减压干燥、鼓风干燥、冷冻干燥、喷雾干燥中的一种或几种，优选减压干燥或鼓风干燥，最优选减压干燥；优选的减压干燥条件为真空度-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种唑来膦酸一水合物晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n(1)将唑来膦酸加入到水中，于10～35℃搅拌8小时以上，得到混悬液；/n(2)步骤(1)的混悬液于80～100℃溶解后趁热过滤，滤液室温析晶，过滤，干燥，得唑来膦酸一水合物晶型。/n

【技术特征摘要】
20180531 CN 20181054970761.一种唑来膦酸一水合物晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将唑来膦酸加入到水中，于10～35℃搅拌8小时以上，得到混悬液；
(2)步骤(1)的混悬液于80～100℃溶解后趁热过滤，滤液室温析晶，过滤，干燥，得唑来膦酸一水合物晶型。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中的唑来膦酸选自唑来膦酸无水物、唑来膦酸一水合物、唑来膦酸二水合物、唑来膦酸三水合物中的一种，优选唑来膦酸无水物或唑来膦酸一水合物；步骤(1)中唑来膦酸与水的重量比为1:8～1:30，优选为1:10～1:25，更优选为1:10～1:20，最优选为1:13～1:20，例如1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。


3.根据权利要求1～2任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中搅拌的温度优选为10～30℃，更优选为15～30℃，最优选为20～25℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃；步骤(1)中搅拌时间优选为10～30小时，更优选为10～24小时，最优选为12～24小时，例如12h、14h、15h、17h、18h、19h、20h、21h、22h或24h。


4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中加热的温度优选为85～100℃，更优选为90～100℃，最优选为95～100℃，例如95℃、96℃、97℃、98℃、99℃或100℃。


5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中干燥的方式选自减压干燥、鼓风干燥、冷冻干燥、喷雾干燥中的一种或几种，优选减压干燥或鼓风干燥，最优选减压干燥；优选的减压干燥条件为真空度-0.1～-0.07MPa，优选-0.09～-0.07MP...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆伟，雷应涛，高林平，葛建华，杨成喜，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51