利用催化双功能模板进行远程杂芳基烯化制造技术

我们报告了一种催化的双功能模板的设计，该模板通过可逆配位而不是共价键结合来结合杂环底物，从而允许杂环的远程位点选择性C‑H烯化。与此模板配位的两个金属中心扮演着不同的角色。将底物锚定在催化剂附近，并分别裂解较远的C‑H键。使用此策略，我们证明了杂环底物的远程位点选择性C‑H烯化反应，该底物没有用于共价连接模板的官能团手柄。例如，烯化可以是3‑苯基吡啶与对苯基相对于吡啶的间位有选择性的丙烯酸烷基酯的链烯基化，或者可以是喹啉与对喹啉的5位有选择性的丙烯酸烷基酯的链烯基化。

Remote heteroarylation by catalytic bifunctional template

We report the design of a catalytic bifunctional template that binds heterocyclic substrates by reversible coordination rather than covalent binding, thus allowing the remote site selective C \u2011 h olefinization of heterocycles. The two metal centers coordinated with the template play different roles. The substrate was anchored near the catalyst and the C \u2011 H bond was cleaved. Using this strategy, we have demonstrated the remote site selective C \u2011 h olefinization of heterocyclic substrate, which has no functional group handle for covalent attachment template. For example, the olefinization can be the alkenylation of 3 \u2011 phenylpyridine and p-phenyl alkylacrylate with selectivity to pyridine, or it can be the alkenylation of quinoline and 5-position alkylacrylate with selectivity to quinoline.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用催化双功能模板进行远程杂芳基烯化相关申请的交叉引用本申请要求于2017年2月14日提交的美国临时申请序列No.62/458,750的优先权，其全部内容通过引用并入本专利技术。政府支持声明本专利技术是利用在美国国立卫生研究院授予的1R01GM102265下的政府支持完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
通过将C-H键直接转换为碳-碳键和碳-杂原子键，可以通过为传统的官能团操作提供替代性的断开，从而显著改善合成中的步骤经济性。在这种情况下，针对区域选择性功能化1-5已经广泛研究了定向C-H活化反应。尽管与导向基团的距离和分子形状会严重限制了适用性，但已开发出许多方法来克服这一局限性6-12。例如，最近已利用对现有官能团与多个C-H键之间的远侧关系和几何关系的识别，以通过使用共价连接的U形模板13-17实现间位选择性C-H活化。但是，在没有适当的官能团手柄的情况下，化学计量安装模板是不可行的。我们最近开发了可容纳大环环芳过渡态13的U形模板，从而可以激活间位C-H键(图1)。尽管在该方法的范围和效率上有实质性的改进，但是需要合适的官能团手柄来共价连接化学计量模板是一个限制。许多医学上重要的杂环与我们的模板方法不兼容，因为没有将模板与杂环共价连接的方法。突出的示例是3-苯基吡啶基序1a，发现该3-苯基吡啶基序1a存在于6600多种生物活性化合物中，其中包括根据PubChem数据库(图1a)的多种药剂。在这些杂环中金属催化剂与吡啶基氮的配位通常阻止过渡金属催化剂到达这些底物中的远侧C-H键。我们想知道是否可以利用这种可靠的非生产性配位以超分子的方式组装C-H活化的过渡前状态。最近已采用可逆氢键固定适当距离和几何构型的铱催化剂，从而使苯甲酰胺在C-H硼化中的间位选择性从66:34(间位：对位比)(m:pratio)显著提高至96:4(间位：对位比)18。在没有引导作用的情况下，Ir催化的C-H硼化的高反应性对于此成功至关重要。迄今为止，由于缺乏反应性，利用氢键合方法实现Pd催化的远程间位选择性C-H的活化尚未成功。
技术实现思路
在多种实施方案中，本专利技术提供了一种用于引导杂芳基的链烯基化的钯配位模板化合物，所述模板化合物具有式(I)其中X是C＝O或SO2，并且L是能被一个或多个烷基基团取代的或者能被包含在环烷基环中的2-3个碳原子的亚烷基连接基，所述环烷基环能被一个或多个烷基取代的或者能为未被取代的。例如，对于所述式(I)模板化合物，X可以为SO2；或者L可以为亚乙基或1,1,2,2-四甲基亚乙基连接基中的一个或可以为由环己基环构成的二碳部分；或两者。此外，本专利技术可以提供一种方法，该方法使包含3-苯基吡啶基的化合物进行链烯基化的方法，所述3-苯基吡啶基具有位于苯环上的在吡啶环的连接点的间位的氢原子，所述方法包括在包含1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)的溶剂环境中，在所述式(I)模板化合物、N-酰基氨基酸、Pd(II)盐、Ag(I)盐和Cu(II)的存在下，使包含所述3-苯基吡啶基的化合物与具有至少一个丙烯酸酯β-氢的丙烯酸烷基酯接触。例如，对于所述式(I)模板化合物，所述方法可以使用其中X是SO2，或L是乙烯，或L是1,1,2,2,-四甲基亚乙基连接基，或其任何组合的模板化合物。更具体地，所述N-酰基氨基酸是N-乙酰基甘氨酸。更具体地，所述Pd(II)盐可以为Pd(OAc)2，所述Ag(I)盐可以为AgBF4，所述Cu(II)盐可以为Cu(OAc)2；并且其中所述方法可以在空气或氧气的存在下进行。更具体地，所述丙烯酸烷基酯可以是丙烯酸乙酯。在该方法的多个实施方案中，所述3-苯基吡啶基可以具有位于所述苯环上的在所述吡啶环的所述连接点的间位的氢原子并且还可以具有位于所述苯环上的在所述连接点的邻位的氢原子、或者在所述连接点的对位的氢原子、或者两者，并且其中所述链烯基化反应对于所述间位的取代是选择性的。更具体地，所述模板化合物可以具有式T1或者式T8中的任何一者。在多种实施方案中，本专利技术可以进一步提供一种用于引导杂芳基的链烯基化的钯配位模板化合物，所述模板化合物具有式(II)其中，每个独立选择的R1为卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，且n1为0、1、2或3；并且，每个独立选择的R2为卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，并且n1为0、1、2或3。本专利技术进一步提供了用于执行本专利技术的方法的式(III)模板钯配合物。所述模板钯配合物每分子包含所述式(II)模板化合物、原子Pd(II)和分子乙腈。更具体地，对于式(III)模板钯配合物，R1可以是独立地选择的三氟甲基、叔丁基或甲氧基，并且其中R2可以是独立地选择的氟、乙基或叔丁基、或其任何组合。本专利技术进一步提供了一种制备式(III)模板钯配合物的方法，该方法包括使所述式(II)模板化合物、Pd(II)化合物和乙腈接触。在多种实施方案中，本专利技术进一步提供了一种使包含喹啉基的化合物进行链烯基化的方法，所述喹啉基在其5-位上具有氢原子，所述方法包括在包含1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)的溶剂环境中，在预组装的式(III)模板钯配合物、N-酰基氨基酸、Pd(II)盐、Ag(I)盐和Cu(II)盐的存在下，使包含所述喹啉基的所述化合物与具有至少一个β-氢的丙烯酸酯接触。更具体地，所述N-酰基氨基酸可以是N-乙酰基甘氨酸。更具体地，所述Pd(II)盐可以为Pd(OAc)2，所述Ag(I)盐可以为AgBF4，所述Cu(II)盐可以为Cu(OAc)2，或者其任何组合；并且其中所述方法可以在空气或氧气的存在下进行。更具体地，所述丙烯酸烷基酯可以是丙烯酸乙酯。在所述方法的多种实施方案中，包含具有在其5-位上的氢原子的喹啉基的化合物在所述喹啉的其他位置上还具有氢取代，并且本专利技术方法的所述链烯基化反应对于所述喹啉的所述5-位是选择性的。在所述方法的多种实施方案中，所述预组装的式(III)模板钯配合物可以具有式T15或T18中的任何一者。在所述方法的多种实施方案中，所述N-酰基氨基酸是N-乙酰基甘氨酸，Pd(II)盐是Pd(OAc)2，所述Ag(I)盐是AgBF4，所述Cu(II)盐是Cu(OAc)2，所述丙烯酸烷基酯为丙烯酸乙酯，并且所述方法在空气或氧气的存在下进行。附图说明图1：远程位点选择性C-H活化的合作双金属方法的设计。a，模型底物1a和与结构相关的药剂。b，先前开发的用于间位C-H活化的共价连接的U形模板策略。c，用于远程位点选择性C-H活化的双金属策略。d，远程位点选择性C-H烯烃化。DG，引导基团；M，金属离子；L，配合部分。HFIP：六氟异丙醇。图2：发现了一模板，该模板启用位点选择性远程C-H活化。a，模板评估。b，以T8作为模板的对照实验。烯化产物的产率(每种结构下的百分数)，单烯化产物的间位：(邻位本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于引导杂芳基的链烯基化的钯配位模板化合物，所述配位体具有式(I)/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170214 US 62/458,7501.一种用于引导杂芳基的链烯基化的钯配位模板化合物，所述配位体具有式(I)



其中X是C＝O或SO2，并且L是能被一个或多个烷基基团取代的或者能被包含在环烷基环中的2-3个碳原子的亚烷基连接基，所述环烷基环能被一个或多个烷基取代的或者能为未被取代的。


2.根据权利要求1所述的模板化合物，其中X为SO2；或者L为亚乙基或1,1,2,2-四甲基亚乙基连接基中的一个或为由环己基环构成的二碳部分；或两者。


3.一种使包含3-苯基吡啶基的化合物进行链烯基化的方法，所述3-苯基吡啶基具有位于苯环上的在吡啶环的连接点的间位的氢原子，所述方法包括在包含1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)的溶剂环境中，在所述式(I)模板化合物、N-酰基氨基酸、Pd(II)盐、Ag(I)盐和Cu(II)的存在下，使包含所述3-苯基吡啶基的化合物与具有至少一个丙烯酸酯β-氢的丙烯酸烷基酯接触。


4.根据权利要求3所述的方法，其中对于所述式(I)模板化合物，X是SO2，或L是乙烯，或L是1,1,2,2,-四甲基亚乙基连接基，或其任何组合。


5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述N-酰基氨基酸是N-乙酰基甘氨酸。


6.根据权利要求3所述的方法，其中所述Pd(II)盐为Pd(OAc)2，所述Ag(I)盐为AgBF4，所述Cu(II)盐为Cu(OAc)2；并且其中所述方法在空气或氧气或其任何组合的存在下进行。


7.根据权利要求3所述的方法，其中所述丙烯酸烷基酯是丙烯酸乙酯。


8.根据权利要求3所述的方法，其中，具有位于所述苯环上的在所述吡啶环的所述连接点的间位的氢原子的所述3-苯基吡啶基还包含位于所述苯环上的在所述连接点的邻位的氢原子、或者在所述连接点的对位的氢原子、或者两者，并且其中所述链烯基化对于所述间位的取代是选择性的。


9.根据权利要求3所述的方法，其中所述模板化合物是式T1



或者式T8

中的任何一者。


10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述N-酰基氨基酸是N-乙酰基甘氨酸，Pd(II)盐是Pd(OAc)2，所述Ag(I)盐是AgBF4，所述Cu(II)盐是Cu(OAc)2并且所述丙烯酸烷基酯为丙烯酸乙酯，并且其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：于金泉，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US