(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种(20S,24R)‑ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途，涉及有机合成与药物化学领域。本发明专利技术化合物与含有此化合物的药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。本发明专利技术提供在(20S,24R)‑ocotillol型人参皂苷类化合物作用下IL‑6和IL‑10表达水平的变化与COPD的相关性，有助于深入了解炎症因子的具体作用机制，从而为进一步研究预防或治疗慢性阻塞性肺疾病药物打下坚实基础。

(20s, 24R) - ocotillol ginsenoside fatty acid derivatives and their preparation and Application

The invention provides a (20s, 24R) - ocotillol type ginsenoside fatty acid derivative and a preparation method and use thereof, which relates to the field of organic synthesis and pharmaceutical chemistry. The application of the compound of the invention and the pharmaceutical composition containing the compound in the preparation of drugs for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The invention provides the correlation between the expression level of IL-6 and IL-10 and COPD under the action of (20s, 24R) - ocotillol type ginsenosides, which is helpful to further understand the specific mechanism of inflammatory factors, so as to lay a solid foundation for further research on drugs for prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

【技术实现步骤摘要】
(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途
本专利技术涉及有机合成与药物化学领域，具体涉及一类(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷类衍生物、其制备方法及医药用途
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD)是一种常见的以持续气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。目前尚无治疗COPD的有效手段，COPD病人的气道和肺实质中都有慢性炎症，特别是在急性加重期，气道炎症处在高反应时期。其中，中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞等分泌的类炎症介质、细胞因子参与了COPD发病过程。最新研究发现，在参与COPD炎症的诸多细胞因子中，IL-6和IL-10是起主要作用的炎症因子，IL-6和IL-10的表达水平能够代表该病的严重程度。IL-6在COPD急性发作期病人的诱导痰与血清中均被检测到升高，且IL-6水平随着COPD级数的增大而逐渐上升，反映了COPD的炎症严重程度；IL-10作为一种免疫应答的调节剂，被发现COPD肺组织和气道损害与IL-10的表达下降有直接关系。由此可见，慢性气道炎症能否得到控制是治疗COPD的关键问题。人参皂苷是五加科人参属植物人参、西洋参、三七等的主要功效成分，主要分为原人参二醇(PPD)型、原人参三醇(PPT)型、奥克梯隆(Ocotillol)型、齐墩果烷(Oleanane)型及其他类型人参皂苷，具有广泛的生物学特性，包括抗肿瘤，抗氧化，免疫调节，镇痛和抗炎活性。研究表明，人参总皂苷口服后90％的人参皂苷代谢产物被脂肪酸进一步酯化，可以在体内维持更久的时间。人参皂苷脂肪酸酯被认为可能是体内真正的活性物质。至今为止，国内外尚未见有(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物应用于防治慢性阻塞性肺疾病的相关研究报道。
技术实现思路
本专利技术提供一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物及制备方法和用途。一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，及其药物上可接受的盐和/或其溶剂化合物和/或其水合物，具有如下式结构：其中R1＝OH或OCO-A1；R2＝OH或OCO-A2；R3＝OH或COO-A3；R4＝H、OH或COO-A4，A1、A2、A3、A4包含2-7个碳原子的取代或未取代的直链烷烃或支链烷烃；或是包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环被任选自以下取代基的单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基；且R1、R2、R3、R4不同时为OH；R4＝H时，R1、R2、R3不同时为OH。本专利技术所述结构式中包含消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。本专利技术所述的化合物，其中所述的芳香碳环选自：萘、蒽、菲、茚、芴、苊。本专利技术所述的化合物，其中所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪。根据本专利技术所述的化合物，选自：(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-戊酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-己酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-庚酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丙酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-丁酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-戊酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-己酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-3β,25-二羟基-(12β-O-庚酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丙酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二丁酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,12β-O-二戊酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-6α,12β,25-三羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β,6α-O-二丙酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β，6α-O-二丁酰基)-达玛烷；(20S,24R)-环氧-25-羟基-(3β,6α,12β-O-三丙酰基)-达玛烷。本专利技术化合物的制备方法如下：于无水THF(20ml)中分别加入DCC(5equiv,1.94g)，DMAP(1.25equiv,0.29g)以及脂肪酸酐(2equiv)，并向以上溶液中加入(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷(1equiv,1.88mmol)，混合物搅拌30h。TLC检测反应，待反应完成后减压除去溶剂得白色固体。将上述白色固体溶于乙酸乙酯，5％NaHCO3洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗品。粗品柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚)，得目标化合物。反应式如下：本专利技术化合物与含有此化合物的药物组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。本专利技术提供在(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷类化合物作用下IL-6和IL-10表达水平的变化与COPD的相关性，有助于深入了解炎症因子的具体作用机制，从而为进一步研究预防或治疗慢性阻塞性肺疾病药物打下坚实基础。具体实施方式本文所用的术语“芳香杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶唑，其可任选被单次取代或多次取代。本文所用的术语“芳香稠环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠环的实例。本文所用的术语“芳香稠杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠杂环的实例。本文所用的术语“烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：如下式的化合物及其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：如下式的化合物及其可药用盐：



其中R1＝OH或OCO-A1；R2＝OH或OCO-A2；R3＝OH或COO-A3；R4＝H、OH或COO-A4，A1、A2、A3、A4包含2-7个碳原子的取代或未取代的直链烷烃或支链烷烃；或是包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环被任选自以下取代基的单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基；且R1、R2、R3、R4不同时为OH；R4＝H时，R1、R2、R3不同时为OH。


2.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：含有一个或多个不对称中心，存在对映体或非对映体。


3.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：包含其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。


4.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：所述的芳香碳环选自：萘、蒽、菲、茚、芴、苊。


5.根据权利要求1所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于：所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪。


6.如权利要求1-4任意一项所述的一种(20S,24R)-ocotillol型人参皂苷脂肪酸衍生物，其特征在于选自：
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丙酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-丁酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-戊酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-己酰基)-达玛烷；
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-(3β-O-庚酰基)-达玛烷；
(20S,24R...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊丽，刘云鹤，王钟瑶，杨娜，司雨，焦玉凤，张莹，林红强，李平亚，刘金平，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：吉林;22