酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用制造技术

本公开属于肾损伤治疗药物技术领域，具体涉及普纳替尼作为急性肾损伤药物的应用。急性肾损伤作为一种急性临床并发症，具有高发病率和高死亡率的特点，目前尚没有有效的治疗药物。本领域有相关研究表明PDCD4在急性肾损伤模型中表达变高，预示着PDCD4在急性肾损伤相关生理机制中发挥着重要作用。本公开研究进一步确认了，PDCD4通过调控Fgr‑Stat3‑Notch1通路加重肾损伤。上述调节机制的明确为急性肾损伤的治疗提供了研究依据。本公开依据上述研究结果，采用Fgr激酶抑制剂——普纳替尼对急性肾损伤进行治疗，所述药物显著对肾缺血再灌注造成的损伤具有保护作用，显示药物干预Fgr可预防及治疗急性肾损伤。

The application of tyrosine kinase inhibitor in the treatment of acute renal injury

The invention belongs to the technical field of renal injury treatment drugs, in particular to the application of punatinib as an acute renal injury drug. As an acute clinical complication, acute renal injury has the characteristics of high morbidity and mortality, and there is no effective treatment drug at present. There are related researches in this field that show that PDCD4 expression becomes higher in acute renal injury model, indicating that PDCD4 plays an important role in the physiological mechanism related to acute renal injury. This disclosure further confirms that PDCD4 aggravates renal injury by regulating FGR \u2011 STAT3 \u2011 Notch 1 pathway. The above regulatory mechanism provides a basis for the treatment of acute renal injury. According to the above research results, the present disclosure uses fnatinib, a FGR kinase inhibitor, to treat acute renal injury. The drug has a significant protective effect on the injury caused by renal ischemia-reperfusion, indicating that drug intervention in FGR can prevent and treat acute renal injury.

【技术实现步骤摘要】
酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用
本公开属于急性肾损伤治疗药物
，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤药物的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。急性肾损伤(AcuteKidneyInjury，AKI)起病急、进展快，是一种严重的临床并发症，也是引起慢性肾衰的重要原因，严重者可发展成尿毒症等系统性并发症，具有高发病率和高死亡率的特点。临床上通常是由缺血/再灌注损伤(IRI)、脓毒症或化疗药物等引起，尽管目前对AKI的病理生理学机制研究取得了重大进展，但目前尚无有效治疗或预防AKI的药物，仅限于对症治疗，对肾功能的改善有限。目前用于预防和治疗AKI的药物较少。在AKI的预防中，临床常用乙酰半胱氨酸预防造影剂引发的AKI以及在围手术期注射碳酸氢钠预防心脏手术引发的AKI，但上述措施的预防作用目前并不确定。在治疗AKI时，目前临床上治疗原则包括去除病因、维持内环境稳定、营养支持、处理并发症和血液净化治疗等。这些措施通过及时补充体液恢复血液循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除此之外，还包括接受肾脏替代治疗/透析。在这些治疗方案中，如利尿剂的应用，在AKI的治疗中疗效并不明确；血管扩张剂非诺多泮(Fenoldopam)，仅在特定人群有效；利钠尿肽在大手术引起的AKI中可能有效，但其他情况效果不佳。因此，目前并没有广谱有效的预防治疗AKI的药物。针对这一现状，确定参与急性肾损伤的共同关键信号通路，对于AKI的预防和治疗具有重要意义。现有研究表明，AKI后肾脏PDCD4表达水平显著升高，提示其在AKI的病理生理过程中发挥重要作用，但其确切的调节机制并不明确。
技术实现思路
为了明确急性肾损伤的机制，提供确切有效的急性肾损伤治疗药物，本公开通过PDCD4敲基因鼠进行研究，结果表明PDCD4缺失通过阻断细胞死亡和炎症反应，显著改善AKI后肾功能障碍和组织损害。现有技术中有研究报道急性肾损伤与PDCD4的表达存在关联，本公开通过芯片及体内外研究进一步发现，PDCD4通过调控Fgr-Notch1通路，加重急性肾损伤，阻断该通路上的分子有望改善肾脏损伤。进一步，本公开应用腺相关病毒AAV9介导过表达Fgr明显对抗PDCD4缺失对AKI的保护作用；体内用siRNA抑制Fgr的表达在WT小鼠可以明显减轻AKI引起的肾脏损伤，而在PDCD4敲基因小鼠这一保护作用并未进一步加强，提示PDCD4是通过Fgr这一关键分子在急性肾损伤中发挥重要作用。上述研究结果启示，Fgr是PDCD4引起AKI的关键分子，基因或酪氨酸抑制药物干预有望发展成为预防和治疗AKI的药物。针对上述研究结果，本公开提供以下技术方案：本公开第一方面，提供PDCD4、PDCD4促进剂作为Fgr激动剂的应用，或PDCD4抑制剂作为Fgr抑制剂的应用。本公开第二方面，提供酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用。优选的，所述酪氨酸为Src；进一步的，所述酪氨酸为Fgr。优选的，所述急性肾损伤治疗药物为Notch1抑制剂或Stat3抑制剂。优选的，所述酪氨酸激酶抑制剂为普纳替尼。普纳替尼(Ponatinib，商品名Iclusig)，是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制Fgr、Src等激酶的活性，已被FDA批准进行Ⅲ期临床实验的药物，可以用于髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的治疗。普纳替尼可以抑制Fgr的活性，本公开研究结果显示Fgr在AKI中发挥关键作用，提示其可以用于预防和治疗AKI。同时，有报道称，普纳替尼在治疗肿瘤时有心血管等方面的不良反应，其与应用的剂量和时间密切相关；而普纳替尼治疗AKI时剂量小，应用时间短，可避免其长期使用引起的不良反应，因此普纳替尼可开发为预防和治疗AKI的潜在药物。本公开第三方面，提供PDCD4抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用。所述急性肾损伤包括造影剂引发的肾损伤或预防心脏手术引发的肾损伤。本公开第四方面，提供一种急性肾损伤治疗方法，所述治疗方法包括使用酪氨酸酶抑制剂进行治疗，或通过siRNA-Fgr进行治疗。与现有技术相比，本公开的有益效果是：针对现有技术中对急性肾损伤治疗尚没有广谱有效的药物，本公开针对急性肾损伤的机制展开了更为深入的研究，确认了通过Fgr介导的Notch1信号通路促进肾小管上皮细胞的炎症及死亡。针对上述研究结果，本公开通过siRNA-Fgr敲低Fgr或普纳替尼ponatinib靶向Fgr可用于治疗AKI，提供了急性肾损伤的发病机制及相应的治疗药物，为急性肾损伤的治疗提供了相应的依据。附图说明构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。图1为基因或普纳替尼抑制PDCD4介导的Fgr信号的通路保护急性肾损伤机制图；图2为实施例1中PDCD4在肾缺血再灌注损伤模型中表达结果图；其中，图2a为Real-timeRT-PCR结果直方图；图2b为模型组与对照组(Sham)WT小鼠PDCD4表达条带图；图2c为IHC检测对照与实验组肾脏组织中PDCD4表达情况图；图2d为IHC检测对照与实验组肾脏组织中PDCD4表达情况直方图；图2e为对照组(Sham)与模型组免疫荧光双标结果。图3为实施例1急性肾小管坏死病人肾脏中PDCD4染色切片图；图4为实施例1中敲除PDCD4减轻肾缺血再灌注损伤结果图；其中，图4a为WT及PDCD4-/-小鼠对照组与缺血再灌注48h模型组血清中肌酐含量直方图；图4b为WT及PDCD4-/-小鼠对照组与缺血再灌注48h模型组血清中尿素氮含量直方图；图4c为WT及PDCD4-/-小鼠对照组与缺血再灌注48h模型组HE染色图片；图4d为WT及PDCD4-/-小鼠对照组与缺血再灌注48h模型组肾脏形态学损伤评分统计结果；图4e为WT与PDCD4-/-小鼠对照组与缺血再灌注48h模型组TUNEL染色图片；图4f为WT与PDCD4-/-小鼠对照组与缺血再灌注48h模型组TUNEL染色统计结果。图5为实施例1中PDCD4通过炎症介导加重肾缺血再灌注损伤结果图；其中，图5a为Real-timeRT-PCR检测炎症因子1L-1βmRNA的变化图；图5b为Real-timeRT-PCR检测炎症因子TNF-αmRNA的变化图；图5c为Real-timeRT-PCR检测炎症因子1L-6mRNA的变化图；图5d为Real-timeRT-PCR检测炎症因子MCP-1mRNA的变化图；图5e为IF检测炎症细胞(Ly6B标记中性粒细胞，CD68标记巨噬细胞)浸润情况；*表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.PDCD4、PDCD4促进剂作为Fgr激动剂的应用，或PDCD4抑制剂作为Fgr抑制剂的应用。/n

【技术特征摘要】
1.PDCD4、PDCD4促进剂作为Fgr激动剂的应用，或PDCD4抑制剂作为Fgr抑制剂的应用。


2.酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用。


3.如权利要求2所述酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用，其特征在于，所述酪氨酸为Src。


4.如权利要求3所述酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用，其特征在于，所述酪氨酸为Fgr。


5.如权利要求2所述酪氨酸激酶抑制剂作为急性肾损伤治疗药物的应用，其特征在于，所述急性肾损伤治疗药物为Notch1抑制剂或Stat3抑制剂。

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【专利技术属性】
技术研发人员：张艳，高飞，易凡，彭涛，任丹丹，靖旭，韩庆胜，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37